ABL001 + Dasatinib + Prednisone in BCR-ABL+ B-ALL o LMC

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

  • I partecipanti devono avere una LLA a cellule B BCR-ABL+ confermata citopatologicamente o una LMC in crisi blastica linfoide.20
  • I pazienti con trascrizioni p210 (b2a2 o b3a2) e p190 (solo e1a2) confermate da un test di laboratorio certificato CLIA saranno entrambi idonei.
  • I pazienti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC) asintomatica sono idonei e possono essere trattati in concomitanza con la chemioterapia intratecale.
  • I partecipanti NON devono essere idonei o disposti a ricevere la chemioterapia di induzione intensiva standard. I seguenti gruppi non sono considerati idonei per la chemioterapia di induzione intensiva standard:
  • - Partecipanti che non hanno ricevuto chemioterapia di induzione intensiva standard e hanno un'età ≥ 50 anni.

  • - Partecipanti che non hanno ricevuto chemioterapia di induzione intensiva standard e hanno un'età compresa tra 18 e 49 anni e non idonei a causa di comorbilità o altri fattori a ricevere chemioterapia intensiva. I criteri specifici che suggerirebbero che un paziente non è idoneo per la chemioterapia di induzione intensiva includono:

    • Grave comorbilità cardiaca (insufficienza cardiaca congestizia o cardiomiopatia documentata con FE ≤50%).
    • Grave comorbilità polmonare (malattia polmonare documentata con DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65%, o dispnea a riposo o che richiede ossigeno).
    • Performance status ECOG di 2 dovuto a condizioni mediche non correlate alla leucemia.
    • Qualsiasi altra comorbilità che il medico giudichi incompatibile con la chemioterapia citotossica intensiva.
  • - Partecipanti di età ≥ 18 anni con malattia recidivante o refrattaria a 1 o più cicli di chemioterapia di induzione intensiva standard.
• Performance status ECOG 0-3 (Appendice A). Il valore ECOG di 3 è consentito dopo discussione documentata con PI, se lo scarso performance status è attribuito alla malattia di base.

• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo come definito di seguito:

  • Creatinina ≤ 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale.
  • Valori di amilasi e lipasi ≤ 3,0x limite superiore istituzionale del normale.
  • Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non sia considerata di origine epatica.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x limite superiore istituzionale del normale.
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (≤ 3 volte il limite superiore normale in pazienti con sindrome di Gilbert nota).
• Gli effetti di ABL001 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio.
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 30 giorni dopo il trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.

• Metodi consentiti di controllo delle nascite:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione con ormoni transdermici.
  • I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
• Capacità di comprendere e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto e rispettare tutte le procedure dello studio.

Criteri di esclusione

• - Partecipanti idonei e disposti a ricevere chemioterapia di induzione intensiva standard.
• Sono esclusi i pazienti con mutazione ABL T315I nota. L'analisi della mutazione della chinasi ABL non è raccomandata per i pazienti di nuova diagnosi. L'analisi della mutazione della chinasi ABL è raccomandata per i pazienti con malattia recidivante e i risultati devono essere rivisti prima dell'arruolamento.
• Trattamento precedente di LLA o LMC con dasatinib o ABL001. È consentita la somministrazione preventiva di altri TKI e chemioterapia per il trattamento di LLA o LMC.
• Qualsiasi terapia con TKI deve essere interrotta per 5 emivite prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Il paziente potrebbe non aver ricevuto altra chemioterapia, compresa la terapia a base di anticorpi, entro 2 settimane dall'inizio della terapia del protocollo, ad eccezione degli steroidi o dell'idrossiurea per il controllo della leucocitosi.
• I partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per condizioni diverse da ALL devono aver interrotto tali agenti 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento). Non sono esclusi i pazienti che hanno subito una gastrectomia.
• - Storia di un altro tumore maligno attivo entro 5 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di carcinoma cutaneo basocellulare precedente o concomitante e carcinoma in situ precedente trattato in modo curativo.
• Malattia epatica acuta o cronica (comprese le infezioni attive note da epatite B e C). Non è richiesto lo screening per l'epatite. Pazienti con epatite virale trattata o con esposizione pregressa (es. prove di esposizione a carica virale negativa) possono partecipare.
• Storia di ipertensione arteriosa polmonare.
• Versamenti pleurici significativi che portano a compromissione respiratoria e necessità di intervento (es. toracentesi).
• Abuso di alcol che richiede cure mediche.
• - Partecipanti con una storia di pancreatite acuta, pancreatite cronica o qualsiasi malattia pancreatica in corso non considerata correlata a ALL.
• Storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening non è richiesto.
• Storia di un grave disturbo della coagulazione non correlato a ALL.

• Si suggerisce che i partecipanti che ricevono un trattamento con farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri interrompano il farmaco pertinente almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento con ABL001 e per la durata dello studio. Se il farmaco è necessario dal punto di vista medico, rivedere con PI prima dell'arruolamento.

  • Forti induttori del CYP3A4/5.
  • Inibitori moderati e forti CYP3A4/5.
  • Substrati di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2C9 con indice terapeutico ristretto. Tutti gli altri substrati degli enzimi devono essere usati con cautela.
  • Antagonisti H2/inibitori della pompa protonica.
  • I prodotti a base di pompelmo non sono consentiti durante lo studio.
  • Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Intervallo QT corretto (QTc) di> 480 millisecondi (ms) sull'elettrocardiogramma (ECG) al basale (utilizzando l'intervallo QT corretto secondo lo standard istituzionale).
• Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della prima dose di ABL001.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • Infezione incontrollata.
  • Condizione cardiovascolare instabile inclusa insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe NYHA 3 o 4), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa in corso non controllata da farmaci e infarto del miocardio o ictus negli ultimi 3 mesi.
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.
  • Attualmente richiede ossigeno supplementare, ventilazione meccanica, vasopressori e/o emodialisi (supporto vitale).
  • Storia di un significativo disturbo emorragico congenito o acquisito non correlato al cancro.
• Incapace di rispettare un regime orale.
• Sono in gravidanza o in allattamento al momento dello screening. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ABL001 è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ABL001, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ABL001. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio. Il test di gravidanza su urina o siero deve essere eseguito entro 14 giorni dal giorno 1 per le donne in età fertile