ABL001 + Dazatynib + Prednizon w BCR-ABL+ B-ALL lub CML

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego:

  • Uczestnicy muszą mieć potwierdzoną cytopatologicznie ALL lub CML komórek B BCR-ABL+ w limfoidalnym przełomie blastycznym.20
  • Pacjenci z transkryptami p210 (b2a2 lub b3a2) i p190 (tylko e1a2) potwierdzonymi testem laboratoryjnym z certyfikatem CLIA będą kwalifikować się.
  • Pacjenci z bezobjawową chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się i mogą być leczeni jednocześnie chemioterapią dokanałową.
  • Uczestnicy NIE mogą nadawać się ani być chętni do otrzymania standardowej intensywnej chemioterapii indukcyjnej. Następujące grupy nie są uważane za odpowiednie do standardowej intensywnej chemioterapii indukcyjnej:
  • Uczestnicy, którzy nie otrzymali standardowej intensywnej chemioterapii indukcyjnej i są w wieku ≥ 50 lat.

  • Uczestnicy, którzy nie otrzymali standardowej intensywnej chemioterapii indukcyjnej, są w wieku od 18 do 49 lat i nie nadają się do intensywnej chemioterapii ze względu na choroby współistniejące lub inne czynniki. Konkretne kryteria, które sugerowałyby, że pacjent nie nadaje się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej obejmują:

    • Ciężkie współistniejące choroby serca (zastoinowa niewydolność serca lub udokumentowana kardiomiopatia z EF ≤50%).
    • Ciężkie współistniejące choroby płuc (udokumentowana choroba płuc z DLCO ≤ 65% lub FEV1 ≤ 65% lub duszność spoczynkowa lub wymagająca podania tlenu).
    • Stan sprawności ECOG 2 z powodu schorzeń niezwiązanych z białaczką.
    • Wszelkie inne choroby współistniejące, które lekarz uzna za niezgodne z intensywną chemioterapią cytotoksyczną.
  • Uczestnicy w wieku ≥ 18 lat z nawrotem choroby lub opornością na 1 lub więcej cykli standardowej intensywnej chemioterapii indukcyjnej.
• Stan sprawności ECOG 0-3 (Załącznik A). Wartość ECOG 3 jest dopuszczalna po udokumentowanej dyskusji z PI, jeśli zły stan sprawności przypisuje się chorobie podstawowej.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

  • Kreatynina ≤ 1,5-krotna instytucjonalna górna granica normy.
  • Wartości amylazy i lipazy ≤ 3,0x instytucjonalna górna granica normy.
  • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5x górna granica normy w danej placówce, chyba że uznano, że nie jest pochodzenia wątrobowego.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x instytucjonalna górna granica normy.
  • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce (≤3-krotność górnej granicy normy u pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta).
• Wpływ ABL001 na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 30 dni po leczeniu badanym lekiem. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

• Dopuszczalne metody antykoncepcji:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem w tej sprawie.
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny system terapeutyczny dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
  • Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody oraz przestrzegania wszystkich procedur badania.

Kryteria wyłączenia

• Uczestnicy mogą i chcą otrzymać standardową intensywną chemioterapię indukcyjną.
• Pacjenci ze znaną mutacją ABL T315I są wykluczeni. Analiza mutacji kinazy ABL nie jest zalecana u nowo zdiagnozowanego pacjenta. U pacjentów z nawrotem choroby zaleca się analizę mutacji kinazy ABL, a wyniki należy przejrzeć przed włączeniem do badania.
• Wcześniejsze leczenie ALL lub CML dazatynibem lub ABL001. Dozwolone jest wcześniejsze otrzymanie innych TKI i chemioterapii w leczeniu ALL lub CML.
• Każdą terapię TKI należy odstawić na 5 okresów półtrwania przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjent mógł nie otrzymywać innej chemioterapii, w tym terapii opartej na przeciwciałach, w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem, z wyjątkiem sterydów lub hydroksymocznika w celu kontroli leukocytozy.
• Uczestnicy, którzy otrzymują jakiekolwiek inne badane środki z powodu schorzeń innych niż ALL, muszą odstawić te środki na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania). Pacjenci, którzy przeszli gastrektomię, nie są wykluczeni.
• Historia innego aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem wcześniejszego lub współistniejącego raka podstawnokomórkowego skóry i wcześniejszego raka in situ leczonego wyleczalnie.
• Ostra lub przewlekła choroba wątroby (w tym znane czynne zapalenie wątroby typu B i C). Badania przesiewowe w kierunku zapalenia wątroby nie są wymagane. Pacjenci z leczonym lub narażonym w przeszłości wirusowym zapaleniem wątroby (tj. dowód narażenia na ujemne miano wirusa) mogą brać udział.
• Historia tętniczego nadciśnienia płucnego.
• Znaczny wysięk opłucnowy prowadzący do upośledzenia oddychania i konieczności interwencji (tj. torakocenteza).
• Nadużywanie alkoholu wymagające leczenia.
• Uczestnicy z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie, przewlekłym zapaleniem trzustki lub jakąkolwiek trwającą chorobą trzustki niezwiązaną z ALL.
• Historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Badanie przesiewowe nie jest wymagane.
• Historia poważnej skazy krwotocznej niezwiązanej z ALL.

• Sugeruje się, aby uczestnicy otrzymujący leczenie lekami spełniającymi jedno z poniższych kryteriów odstawili odpowiedni lek co najmniej tydzień przed rozpoczęciem leczenia ABL001 i na czas trwania badania. Jeśli lek jest medycznie konieczny, skonsultuj się z PI przed włączeniem.

  • Silne induktory CYP3A4/5.
  • Umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4/5.
  • Substraty CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym. Wszystkie inne substraty enzymów należy stosować ostrożnie.
  • Antagoniści H2/inhibitory pompy protonowej.
  • Produkty grejpfrutowe nie są dozwolone podczas nauki.
  • Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 milisekund (ms) w wyjściowym elektrokardiogramie (EKG) (przy użyciu skorygowanego odstępu QT zgodnie z normą instytucjonalną).
• Poważna operacja w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki ABL001.

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana infekcja.
  • Niestabilny stan układu sercowo-naczyniowego, w tym objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa 3 lub 4 według NYHA), niestabilna dusznica bolesna, trwające istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami oraz zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
  • Obecnie wymaga dodatkowego tlenu, wentylacji mechanicznej, wazopresorów i/lub hemodializy (podtrzymywanie życia).
  • Historia znaczącej wrodzonej lub nabytej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem.
• Niezdolność do przestrzegania reżimu doustnego.
• Są w ciąży lub karmią piersią w czasie badania przesiewowego. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ ABL001 jest środkiem o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki ABL001, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona ABL001. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 14 dni od dnia 1