ABL001 + Dasatinib + Prednison i BCR-ABL+ B-ALL eller CML

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

  • Deltagerne skal have cytopatologisk bekræftet BCR-ABL+ B-celle ALL eller CML i lymfoid blast krise.20
  • Patienter med p210 (b2a2 eller b3a2) og p190 (kun e1a2) transkriptioner bekræftet af en CLIA-certificeret laboratorieanalyse vil begge være kvalificerede.
  • Patienter med asymptomatisk sygdom i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede og kan behandles samtidig med intratekal kemoterapi.
  • Deltagerne må IKKE være egnede til eller villige til at modtage standard intensiv induktionskemoterapi. Følgende grupper anses ikke for at være egnede til standard intensiv induktionskemoterapi:
  • Deltagere, der ikke har modtaget standard intensiv induktionskemoterapi og er i alderen ≥ 50 år.

  • Deltagere, der ikke har modtaget standard intensiv induktionskemoterapi og er i alderen 18 til 49 år og uegnede på grund af komorbiditet eller andre faktorer til at modtage intensiv kemoterapi. Specifikke kriterier, der tyder på, at en patient er uegnet til intensiv induktionskemoterapi omfatter:

    • Alvorlig hjertekomorbiditet (kongestiv hjerteinsufficiens eller dokumenteret kardiomyopati med EF ≤50%).
    • Alvorlig lungekomorbiditet (dokumenteret lungesygdom med DLCO ≤ 65 % eller FEV1 ≤ 65 %, eller dyspnø i hvile eller iltbehov).
    • ECOG præstationsstatus på 2 på grund af medicinske tilstande, der ikke er relateret til leukæmi.
    • Enhver anden komorbiditet, som lægen vurderer er uforenelig med intensiv cytotoksisk kemoterapi.
  • Deltagere i alderen ≥ 18 år med sygdom, der er recidiverende eller refraktær over for 1 eller flere cyklusser af standard intensiv induktionskemoterapi.
• ECOG ydeevne status 0-3 (bilag A). ECOG-værdi på 3 er tilladt efter dokumenteret diskussion med PI, hvis dårlig præstationsstatus tilskrives underliggende sygdom.

• Deltagere skal have normal organfunktion som defineret nedenfor:

  • Kreatinin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse.
  • Amylase- og lipaseværdier ≤ 3,0x institutionel øvre normalgrænse.
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5x institutionel øvre normalgrænse, medmindre det anses for ikke at være af leveroprindelse.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x institutionel øvre normalgrænse.
  • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (≤ 3x øvre normalgrænse hos patienter med kendt Gilberts syndrom).
• Virkningerne af ABL001 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 30 dage efter undersøgelsesbehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

• Tilladte præventionsmetoder:

  • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomerede mandlige partner bør være den eneste partner for det pågældende emne.
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  • Seksuelt aktive mænd skal bruge kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 30 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og overholde alle undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier

• Deltagere egnede til og villige til at modtage standard intensiv induktionskemoterapi.
• Patienter med en kendt ABL T315I-mutation er udelukket. ABL kinasemutationsanalyse anbefales ikke til nydiagnosticerede patienter. ABL kinasemutationsanalyse anbefales til patienter med recidiverende sygdom, og resultaterne bør gennemgås før indskrivning.
• Forudgående behandling af ALL eller CML med dasatinib eller ABL001. Forudgående modtagelse af andre TKI'er og kemoterapi til behandling af ALL eller CML er tilladt.
• Enhver TKI-behandling skal seponeres i 5 halveringstider før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Patienten har muligvis ikke modtaget anden kemoterapi, inklusive antistofbaseret behandling, inden for 2 uger efter påbegyndelse af protokolbehandling med undtagelse af steroider eller hydroxyurinstof til kontrol af leukocytose.
• Deltagere, der modtager andre forsøgsmidler for andre tilstande end ALL, skal have seponeret disse midler 2 uger før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom). Patienter, der har fået foretaget en gastrectomy, er ikke udelukket.
• Anamnese med en anden aktiv malignitet inden for 5 år før studiestart, bortset fra tidligere eller samtidig basalcellehudkræft og tidligere karcinom in situ behandlet kurativt.
• Akut eller kronisk leversygdom (herunder kendte aktive hepatitis B- og C-infektioner). Screening for hepatitis er ikke påkrævet. Patienter med behandlet eller tidligere eksponering for viral hepatitis (dvs. bevis for eksponering negativ viral belastning) kan deltage.
• Anamnese med pulmonal arteriel hypertension.
• Betydelige pleurale effusioner, der fører til respiratorisk kompromittering og behov for intervention (dvs. thoracentese).
• Alkoholmisbrug kræver medicinsk behandling.
• Deltagere med en historie med akut pancreatitis, kronisk pancreatitis eller enhver igangværende bugspytkirtelsygdom, der ikke anses for at være relateret til ALL.
• Anamnese med humant immundefektvirus (HIV). Screening er ikke påkrævet.
• Anamnese med en alvorlig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til ALL.

• Det foreslås, at deltagere, der modtager behandling med medicin, der opfylder et af følgende kriterier, ophører med det relevante lægemiddel mindst en uge før påbegyndelse af behandling med ABL001 og i undersøgelsens varighed. Hvis medicinen er medicinsk nødvendig gennemgås med PI før tilmelding.

  • Stærke inducere af CYP3A4/5.
  • Moderate og stærke hæmmere CYP3A4/5.
  • CYP3A4/5, CYP2C8 og CYP2C9 substrater med snævert terapeutisk indeks. Alle andre substrater af enzymerne bør anvendes med forsigtighed.
  • H2-antagonister/protonpumpehæmmere.
  • Grapefrugtprodukter er ikke tilladt under studiet.
  • Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Korrigeret QT-interval (QTc) på > 480 millisekunder (ms) på baseline-elektrokardiogram (EKG) (ved brug af korrigeret QT-interval pr. institutionel standard).
• Større operation inden for 2 uger før den første dosis af ABL001.

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret infektion.
  • Ustabil kardiovaskulær tilstand inklusive symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse 3 eller 4), ustabil angina pectoris, igangværende klinisk signifikant hjertearytmi ukontrolleret af medicin og myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for de seneste 3 måneder.
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  • Kræver i øjeblikket supplerende ilt, mekanisk ventilation, vasopressorer og/eller hæmodialyse (livsstøttende).
  • Anamnese med betydelig medfødt eller erhvervet blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til kræft.
• Ude af stand til at overholde et oralt regime.
• Er gravid eller ammer på screeningstidspunktet. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ABL001 er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ABL001, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ABL001. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse. Urin- eller serumgraviditetstest skal udføres inden for 14 dage efter dag 1 for kvinder i den fødedygtige alder