ABL001 + Dasatinibe + Prednisona em BCR-ABL+ B-ALL ou CML

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

  • Os participantes devem ter confirmação citopatológica de BCR-ABL+ ALL de células B ou CML em crise blástica linfoide.20
  • Os pacientes com transcrições p210 (b2a2 ou b3a2) e p190 (somente e1a2) confirmadas por um ensaio de laboratório certificado pela CLIA serão elegíveis.
  • Pacientes com doença assintomática do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis e podem ser tratados concomitantemente com quimioterapia intratecal.
  • Os participantes NÃO devem estar aptos ou dispostos a receber quimioterapia de indução intensiva padrão. Os seguintes grupos não são considerados adequados para quimioterapia de indução intensiva padrão:
  • Participantes que não receberam quimioterapia de indução intensiva padrão e têm idade ≥ 50 anos.

  • Participantes que não receberam quimioterapia de indução intensiva padrão e com idade entre 18 e 49 anos e inaptos devido a comorbidade ou outros fatores para receber quimioterapia intensiva. Critérios específicos que sugeririam que um paciente não é adequado para quimioterapia de indução intensiva incluem:

    • Comorbidade cardíaca grave (insuficiência cardíaca congestiva ou cardiomiopatia documentada com FE ≤50%).
    • Comorbidade pulmonar grave (doença pulmonar documentada com DLCO ≤ 65% ou VEF1 ≤ 65%, ou dispneia em repouso, ou necessitando de oxigênio).
    • Status de desempenho ECOG de 2 devido a condições médicas não relacionadas à leucemia.
    • Qualquer outra comorbidade que o médico julgue incompatível com quimioterapia citotóxica intensiva.
  • Participantes com idade ≥ 18 anos com doença recidivante ou refratária a 1 ou mais ciclos de quimioterapia de indução intensiva padrão.
• Status de desempenho ECOG 0-3 (Apêndice A). O valor ECOG de 3 é permitido após discussão documentada com o PI, se o status de desempenho ruim for atribuído à doença subjacente.

• Os participantes devem ter função normal dos órgãos, conforme definido abaixo:

  • Creatinina ≤ 1,5x limite superior institucional do normal.
  • Valores de amilase e lipase ≤ 3,0x o limite superior institucional do normal.
  • Fosfatase alcalina ≤ 2,5x limite superior institucional do normal, a menos que seja considerado não de origem hepática.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x o limite superior institucional do normal.
  • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (≤ 3x limite superior do normal em pacientes com síndrome de Gilbert conhecida).
• Os efeitos do ABL001 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 30 dias após o tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.

• Métodos permitidos de controle de natalidade:

  • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante as relações sexuais enquanto estiverem tomando o medicamento e por 30 dias após a interrupção do tratamento e não devem gerar filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito e cumprir todos os procedimentos do estudo.

Critério de exclusão

• Participantes adequados e dispostos a receber quimioterapia de indução intensiva padrão.
• Pacientes com uma mutação ABL T315I conhecida são excluídos. A análise da mutação da quinase ABL não é recomendada para pacientes recém-diagnosticados. A análise da mutação ABL quinase é recomendada para pacientes com doença recidivante e os resultados devem ser revisados ​​antes da inscrição.
• Tratamento prévio de ALL ou CML com dasatinib ou ABL001. A recepção prévia de outros TKIs e quimioterapia para o tratamento de ALL ou CML é permitida.
• Qualquer terapia com TKI deve ser descontinuada por 5 meias-vidas antes do início da terapia de protocolo.
• O paciente pode não ter recebido outra quimioterapia, incluindo terapia baseada em anticorpos, dentro de 2 semanas após o início da terapia de protocolo, com exceção de esteróides ou hidroxiureia para o controle da leucocitose.
• Os participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais para outras condições além da ALL devem ter descontinuado esses agentes 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção do medicamento do estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção). Os pacientes que tiveram uma gastrectomia não são excluídos.
• História de outra malignidade ativa dentro de 5 anos antes da entrada no estudo, exceto para câncer de pele basocelular anterior ou concomitante e carcinoma in situ anterior tratado curativamente.
• Doença hepática aguda ou crônica (incluindo infecções ativas conhecidas por hepatite B e C). A triagem para hepatite não é necessária. Doentes com hepatite viral tratada ou com exposição anterior (i.e. evidência de carga viral negativa de exposição) podem participar.
• História de hipertensão arterial pulmonar.
• Derrames pleurais significativos levando a comprometimento respiratório e necessidade de intervenção (i.e. toracocentese).
• Abuso de álcool que requer tratamento médico.
• Participantes com histórico de pancreatite aguda, pancreatite crônica ou qualquer doença pancreática em curso não considerada relacionada à LLA.
• História do vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem não é necessária.
• História de um distúrbio hemorrágico grave não relacionado à LLA.

• Sugere-se que os participantes que recebem tratamento com medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios interrompam o medicamento relevante pelo menos uma semana antes do início do tratamento com ABL001 e durante o estudo. Se a medicação for clinicamente necessária, revise com PI antes da inscrição.

  • Indutores fortes de CYP3A4/5.
  • Inibidores moderados e fortes CYP3A4/5.
  • Substratos CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2C9 com índice terapêutico estreito. Todos os outros substratos das enzimas devem ser usados ​​com cautela.
  • Antagonistas H2/inibidores da bomba de prótons.
  • Produtos de toranja não são permitidos durante o estudo.
  • Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Intervalo QT corrigido (QTc) de > 480 milissegundos (ms) no eletrocardiograma (ECG) basal (usando intervalo QT corrigido de acordo com o padrão institucional).
• Grande cirurgia dentro de 2 semanas antes da primeira dose de ABL001.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção descontrolada.
  • Condição cardiovascular instável, incluindo insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe 3 ou 4 da NYHA), angina pectoris instável, arritmia cardíaca clinicamente significativa contínua não controlada por medicamentos e infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses.
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
  • Atualmente requer oxigênio suplementar, ventilação mecânica, vasopressores e/ou hemodiálise (suporte vital).
  • História de distúrbio hemorrágico congênito ou adquirido significativo não relacionado ao câncer.
• Incapaz de cumprir um regime oral.
• Estão grávidas ou amamentando no momento da triagem. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o ABL001 é um agente com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ABL001, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ABL001. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo. O teste de gravidez de urina ou soro deve ser realizado dentro de 14 dias após o Dia 1 para mulheres com potencial para engravidar