ABL001 + Dasatinib + Prednison i BCR-ABL+ B-ALL eller CML

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

  • Deltagarna måste ha cytopatologiskt bekräftade BCR-ABL+ B-cell ALL eller CML i lymfoid blastkris.20
  • Patienter med p210 (b2a2 eller b3a2) och p190 (endast e1a2) transkript bekräftade av en CLIA-certifierad laboratorieanalys kommer båda att vara berättigade.
  • Patienter med asymtomatisk sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade och kan behandlas samtidigt med intratekal kemoterapi.
  • Deltagarna får INTE vara lämpliga för eller villiga att få standardintensiv induktionskemoterapi. Följande grupper anses inte lämpliga för standardintensiv induktionskemoterapi:
  • Deltagare som inte har fått standardintensiv induktionskemoterapi och är ≥ 50 år.

  • Deltagare som inte har fått standardintensiv induktionskemoterapi och är i åldern 18 till 49 år och olämpliga på grund av samsjuklighet eller andra faktorer att få intensiv kemoterapi. Specifika kriterier som skulle tyda på att en patient är olämplig för intensiv induktionskemoterapi inkluderar:

    • Allvarlig hjärtkomorbiditet (kongestiv hjärtsvikt eller dokumenterad kardiomyopati med EF ≤50%).
    • Allvarlig lungkomorbiditet (dokumenterad lungsjukdom med DLCO ≤ 65 % eller FEV1 ≤ 65 %, eller dyspné i vila eller syrgasbehov).
    • ECOG-prestandastatus på 2 på grund av medicinska tillstånd som inte är relaterade till leukemi.
    • Varje annan samsjuklighet som läkaren bedömer är oförenlig med intensiv cellgiftsbehandling.
  • Deltagare i åldern ≥ 18 år med sjukdom som har återfallit eller som är motståndskraftig mot 1 eller flera cykler av standardintensiv induktionskemoterapi.
• ECOG prestandastatus 0-3 (Bilaga A). ECOG-värdet 3 är tillåtet efter dokumenterad diskussion med PI, om dålig prestationsstatus tillskrivs underliggande sjukdom.

• Deltagare måste ha normal organfunktion enligt definitionen nedan:

  • Kreatinin ≤ 1,5x institutionell övre normalgräns.
  • Amylas- och lipasvärden ≤ 3,0x institutionell övre normalgräns.
  • Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5x institutionell övre normalgräns om det inte anses vara av leverursprung.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3x institutionell övre normalgräns.
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institutionell övre normalgräns (≤ 3x övre normalgräns hos patienter med känt Gilberts syndrom).
• Effekterna av ABL001 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet.
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 30 dagar efter studiebehandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

• Tillåtna preventivmedelsmetoder:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för det ämnet.
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonring eller transdermal hormon preventivmedel.
  • Sexuellt aktiva män måste använda kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 30 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och följa alla studieprocedurer.

Exklusions kriterier

• Deltagare lämpade för och villiga att få standard intensiv induktionskemoterapi.
• Patienter med en känd ABL T315I-mutation exkluderas. ABL kinasmutationsanalys rekommenderas inte för nydiagnostiserade patienter. ABL kinasmutationsanalys rekommenderas för patienter med recidiverande sjukdom och resultaten bör granskas före inskrivning.
• Tidigare behandling av ALL eller KML med dasatinib eller ABL001. Förhandsmottagande av andra TKI och kemoterapi för behandling av ALL eller KML är tillåtet.
• All TKI-behandling måste avbrytas under 5 halveringstider innan protokollbehandlingen påbörjas.
• Patienten kanske inte har fått annan kemoterapi, inklusive antikroppsbaserad behandling, inom 2 veckor efter påbörjad protokollbehandling med undantag för steroider eller hydroxiurea för kontroll av leukocytos.
• Deltagare som får andra prövningsmedel för andra tillstånd än ALL måste ha avbrutit dessa medel 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlet (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom). Patienter som har genomgått en gastrectomy är inte uteslutna.
• Historik av en annan aktiv malignitet inom 5 år före studiestart, förutom tidigare eller samtidig basalcellshudcancer och tidigare karcinom in situ behandlade kurativt.
• Akut eller kronisk leversjukdom (inklusive kända aktiva hepatit B- och C-infektioner). Screening för hepatit krävs inte. Patienter med behandlad eller tidigare exponering för viral hepatit (dvs. bevis på exponering för negativ virusmängd) kan delta.
• Historik av pulmonell arteriell hypertoni.
• Betydande pleurautgjutning som leder till andningsproblem och behov av intervention (dvs. toracentes).
• Alkoholmissbruk som kräver medicinsk behandling.
• Deltagare med en historia av akut pankreatit, kronisk pankreatit eller någon pågående pankreatisk sjukdom som inte anses relaterad till ALL.
• Historik av humant immunbristvirus (HIV). Screening krävs inte.
• Historik om en allvarlig blödningsstörning som inte är relaterad till ALL.

• Det föreslås att deltagare som får behandling med mediciner som uppfyller något av följande kriterier avbryter det relevanta läkemedlet minst en vecka innan behandlingen med ABL001 påbörjas och under studiens varaktighet. Om medicinen är medicinskt nödvändig se över med PI före inskrivning.

  • Starka inducerare av CYP3A4/5.
  • Måttliga och starka hämmare CYP3A4/5.
  • CYP3A4/5, CYP2C8 och CYP2C9 substrat med smalt terapeutiskt index. Alla andra substrat för enzymerna bör användas med försiktighet.
  • H2-antagonister/protonpumpshämmare.
  • Grapefruktprodukter är inte tillåtna under studietiden.
  • Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Korrigerat QT-intervall (QTc) på > 480 millisekunder (ms) på baslinjeelektrokardiogram (EKG) (med korrigerat QT-intervall per institutionell standard).
• Större operation inom 2 veckor före den första dosen av ABL001.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till:

  • Okontrollerad infektion.
  • Instabilt kardiovaskulärt tillstånd inklusive symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass 3 eller 4), instabil angina pectoris, pågående kliniskt signifikant hjärtarytmi okontrollerad av medicinering och hjärtinfarkt eller stroke under de senaste 3 månaderna.
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
  • Kräver för närvarande extra syre, mekanisk ventilation, vasopressorer och/eller hemodialys (livsuppehållande).
  • Historik av betydande medfödd eller förvärvad blödningsstörning som inte är relaterad till cancer.
• Kan inte följa en oral regim.
• Är gravid eller ammar vid tidpunkten för screening. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ABL001 är ett medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med ABL001, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med ABL001. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie. Urin- eller serumgraviditetstest måste utföras inom 14 dagar efter dag 1 för fertila kvinnor