Ribociclib og Letrozol Behandling i Ovarial Cancer

Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Pasienten har signert det informerte samtykket (ICF) før eventuelle screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravene.
2. Alder > 18 år ved studiestart.
3. Vilje og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer.

4. Histologisk bekreftelse av diagnosen lavgradig serøs karsinom i eggstokk, eggleder eller peritoneum; Opprinnelig diagnose av de novo lavgradig serøst karsinom eller Opprinnelig diagnose av serøs borderlinetumor med påfølgende diagnose lavgradig serøst karsinom.

   • For å forhindre inkludering av pasienter med høygradig serøst karsinom, vil diagnosen lavgradig serøst karsinom verifiseres som en del av screeninggjennomgang av en gynekologisk patolog. Vev for bekreftelse kan være fra primærtumor eller residiv.

5. Pasienten må ha tilbakevendende, målbar sykdom ved RECIST v1.1.
6. Det er ingen begrensninger på antall tidligere behandlinger.
7. Pasienten kan ikke tidligere ha mottatt en syklinavhengig kinasehemmer (CDKi). Pasienter som ble behandlet med letrozol eller en annen aromatasehemmer for andre indikasjoner, må ikke ha tatt legemidlet på 6 måneder før oppstart av letrozol for denne studien og kan ikke ha kommet videre i behandlingen.
8. Pasienter må ikke ha gjenværende ovariefunksjon for å bli inkludert. Hos kvinner som har minst én beholdt eggstokk, må overgangsalderen bekreftes med laboratoriebekreftelse. Kvinner som har eggstokkfunksjon er kvalifisert, men må settes på hormonell undertrykkelse. Menopause må bekreftes med laboratoriebekreftelse, for å inkludere et østradiolnivå da dette vurderes innen 8 uker etter at pasienten har vært på tamoxifen.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0-2

10. Løsning av alle akutte toksiske effekter av tidligere terapi eller kirurgiske prosedyrer til National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade ≤ 1. Pasienter med grad 1 taxanindusert nevropati, alopecia, amenoré eller annen toksisitet som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for pasienten etter etterforskerens skjønn er kvalifisert. 1. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier ved screening:

    • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L
    • Blodplater ≥100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    • Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin
    • INR ≤1,5 ​​(med mindre pasienten får tillatte antikoagulantia og INR er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk for den antikoagulanten innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet). Serum kreatinin
    • I fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)
    • Totalt bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.

12. Pasient med tilgjengelig standard 12-avlednings-EKG med følgende parametere ved screening:

• QTcF-intervall ved screening
• Hvilepuls 50-90 bpm 13. Må kunne svelge ribociclib og letrozol kapsler/tabletter. 14. Pasienter som får tamoxifen eller toremifin må ha en utvaskingsperiode på 5 halveringstider før randomisering.

Pasienter som er kvalifisert for denne studien må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

1. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene ribociclib eller letrozol.
2. Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av adekvat behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft. Pasienter med kjente hjernemetastaser er ekskludert.

3. Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

   • Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
   • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
4. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
5. Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk).
6. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.).

7. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller hjerterepolarisasjonsavvik, inkludert noen av følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 6 måneder før screening
   • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
   • Dokumentert kardiomyopati
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifasikulær blokk, Mobitz type II og tredjegrads AV-blokk)

   • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom, eller ett av følgende:

     • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP) inkludert ukorrigert hypokalsemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, historie med hjertesvikt, eller historie med klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
     • Samtidig bruk av medisin(er) med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet og/eller kjent for å forårsake Torsades de Pointe som ikke kan seponeres (innen 5 halveringstider eller 7 dager før start av studiemedikament) eller erstattes av sikker alternativ medisinering
     • Manglende evne til å bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjelp av Fridericias korreksjon)
     • Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller

8. Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før oppstart av studiemedikamentet (se tabell 1 for detaljer):

   • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
   • som har et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4/5
   • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd.
9. Deltakelse i andre studier som involverer undersøkelsesmedisin(er) innen 30 dager før randomisering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet (det som er lengst) eller deltakelse i annen type medisinsk forskning som vurderes ikke å være vitenskapelig eller medisinsk forenlig med dette studere. Hvis pasienten er registrert eller planlegges innrullert i en annen studie som ikke involverer et undersøkelseslegemiddel, kreves samtykke fra Novartis studieleder for å fastslå kvalifisering.
10. Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumadinavledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt. Direktevirkende orale antikoagulanter (DOACS) er tillatt.
11. Pasienten får eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: en kort varighet (,5 dager) av systemiske kortikosteroider; enhver varighet av topikale påføringer (f.eks. for utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære)
12. Pasient som har mottatt strålebehandling ≤4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia) og/eller hos hvem ≥25 % av benmargen (Ellis, 1961) ble bestrålt.
13. Pasienten har hatt større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon).
14. Pasient med Child-Pugh-score B eller C.
15. Pasienter som er gravide eller ammer.

16. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 3 uker etter seponering av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering

    Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

17. Gjeldende bruk av mat eller legemidler kjent for å være potente CYP3A4-hemmere, legemidler kjent for å være potente CYP3A4-induktorer og legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet med mindre den forbudte samtidige medisinen kan erstattes med andre legemidler med mindre potensial til å hemme eller indusere CYP3A4 eller forleng QT-intervallet (se vedlegg C for forbudte samtidige medisiner).
18. Pasienter hvis svulster inneholder både lavgradig serøs karsinom (LGSC) og høygradig serøs karsinom (HGSC)
19. Pasienter som har hatt hemopoietisk stamcelle- eller benmargstransplantasjon.