Ribociclib- og Letrozol-behandling ved ovariecancer

Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Patienten har underskrevet det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkravene.
2. Alder > 18 år ved studieoptagelse.
3. Vilje og evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.

4. Histologisk bekræftelse af diagnosen lavgradigt serøst karcinom i æggestokke, æggeledere eller bughinde; Oprindelig diagnose af de novo lavgradigt serøst karcinom eller Oprindelig diagnose af serøs borderlinetumor med efterfølgende diagnose af lavgradigt serøst karcinom.

   • For at forhindre inklusion af patienter med højgradigt serøst carcinom vil diagnosen lavgradigt serøst carcinom blive verificeret som en del af screeningsgennemgang af en gynækologisk patolog. Væv til bekræftelse kan være fra primær tumor eller recidiv.

5. Patienten skal have tilbagevendende, målbar sygdom ved RECIST v1.1.
6. Der er ingen begrænsninger på antallet af tidligere behandlinger.
7. Patienten kan ikke tidligere have modtaget en cyklinafhængig kinasehæmmer (CDKi). Patienter, der blev behandlet med letrozol eller en anden aromatasehæmmer til andre indikationer, må ikke have taget lægemidlet i 6 måneder før påbegyndelse af letrozol til dette forsøg og er muligvis ikke kommet videre i behandlingen.
8. Patienter må ikke have resterende ovariefunktion for at blive inkluderet. Hos kvinder, der har mindst én tilbageholdt æggestok, skal overgangsalderen bekræftes med laboratoriebekræftelse. Kvinder, der har ovariefunktion, er berettigede, men skal placeres på hormonundertrykkelse. Overgangsalderen skal bekræftes med laboratoriebekræftelse for at inkludere et østradiolniveau, da dette vurderes inden for 8 uger efter, at patienten har været på tamoxifen.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0-2

10. Resolution af alle akutte toksiske virkninger af tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade ≤ 1. Patienter med grad 1 taxan-induceret neuropati, enhver grad af alopeci, amenoré eller andre toksiciteter, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko for patienten efter efterforskerens skøn er berettigede. 1. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier ved screening:

    • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
    • Blodplader ≥100 × 109/L
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
    • Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normalgrænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
    • INR ≤1,5 ​​(medmindre patienten får tilladte antikoagulantia, og INR er inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse for det pågældende antikoagulant inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet). Serum kreatinin
    • I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST)
    • Total bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.

12. Patient med tilgængeligt standard 12-aflednings-EKG med følgende parametre ved screening:

• QTcF-interval ved screening
• Hvilepuls 50-90 bpm 13. Skal kunne sluge ribociclib og letrozol kapsler/tabletter. 14. Patienter, der får tamoxifen eller toremifin, skal have en udvaskningsperiode på 5 halveringstider før randomisering.

Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ribociclib eller letrozol.
2. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft. Patienter med kendte hjernemetastaser er udelukket.

3. Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

   • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
   • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzyminducerende antiepileptisk medicin mod hjernemetastaser.
4. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
5. Patienten har en kendt anamnese med HIV-infektion (test er ikke obligatorisk).
6. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).

7. Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolarisationsabnormiteter, herunder et af følgende:

   • Anamnese med akutte koronare syndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk perikarditis inden for 6 måneder før screening
   • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
   • Dokumenteret kardiomyopati
   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)
   • Klinisk signifikante hjertearytmier (f. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højkvalitets AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredjegrads AV-blok)

   • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

     • Risikofaktorer for Torsades de Pointe (TdP), herunder ukorrigeret hypocalcæmi, hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi, hjertesvigt i anamnesen eller klinisk signifikant/symptomatisk bradykardi.
     • Samtidig brug af medicin(er) med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet og/eller kendt for at forårsage Torsades de Pointe, som ikke kan seponeres (inden for 5 halveringstider eller 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet) eller erstattes af sikker alternativ medicin
     • Manglende evne til at bestemme QT-intervallet ved screening (QTcF, ved hjælp af Fridericias korrektion)
     • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller

8. Patienten får i øjeblikket nogen af ​​de følgende lægemidler og kan ikke seponeres 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet (se tabel 1 for detaljer):

   • Kendte stærke inducere eller inhibitorer af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
   • som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
   • Urtepræparater/medicin, kosttilskud.
9. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 30 dage før randomisering eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst) eller deltagelse i enhver anden form for medicinsk forskning, der vurderes ikke at være videnskabeligt eller medicinsk forenelig med dette undersøgelse. Hvis patienten er tilmeldt eller planlagt til at blive optaget i en anden undersøgelse, der ikke involverer et forsøgslægemiddel, kræves samtykke fra Novartis-studielederen for at fastslå berettigelse.
10. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller andre coumadin-afledte antikoagulantia til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt. Direktevirkende orale antikoagulantia (DOACS) er tilladt.
11. Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling. Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: en kort varighed (,5 dage) af systemiske kortikosteroider; enhver varighed af topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)
12. Patient, som har modtaget strålebehandling ≤4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci) og/eller hos hvem ≥25% af knoglemarven (Ellis, 1961) blev bestrålet.
13. Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).
14. Patient med en Child-Pugh-score B eller C.
15. Patienter, der er gravide eller ammer.

16. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 3 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering

    Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

17. Nuværende brug af mad eller lægemidler, der vides at være potente CYP3A4-hæmmere, lægemidler, der vides at være potente CYP3A4-inducere og lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre den forbudte samtidige medicin kan erstattes af andre lægemidler med mindre potentiale til at hæmme eller inducere CYP3A4 eller forlænge QT-intervallet (se appendiks C for forbudt samtidig medicin).
18. Patienter, hvis tumorer indeholder både lavgradigt serøst karcinom (LGSC) og højgradigt serøst karcinom (HGSC)
19. Patienter med hæmopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation i anamnesen.