Лечение рибоциклибом и летрозолом рака яичников

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Пациент подписал информированное согласие (ICF) до выполнения любых процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.
2. Возраст > 18 лет на момент начала исследования.
3. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

4. Гистологическое подтверждение диагноза низкозлокачественной серозной карциномы яичника, маточной трубы или брюшины; Первоначальный диагноз серозной карциномы низкой степени злокачественности de novo или исходный диагноз пограничной серозной опухоли с последующим диагнозом серозной карциномы низкой степени злокачественности.

   • Чтобы предотвратить включение пациентов с серозной карциномой высокой степени злокачественности, диагноз серозной карциномы низкой степени будет подтвержден гинекологом в рамках скринингового осмотра. Ткань для подтверждения может быть из первичной опухоли или рецидива.

5. У пациента должно быть рецидивирующее заболевание, поддающееся измерению по RECIST v1.1.
6. Ограничений по количеству предшествующих терапий нет.
7. Пациент не мог ранее получать ингибитор циклинзависимой киназы (CDKi). Пациенты, которые лечились летрозолом или другим ингибитором ароматазы по другим показаниям, не должны были принимать препарат в течение 6 месяцев до начала лечения летрозолом в рамках данного исследования, и у них могло не быть прогресса на фоне лечения.
8. Для включения в исследование у пациенток не должно быть остаточной функции яичников. У женщин, у которых имеется хотя бы один сохраненный яичник, менопауза должна быть подтверждена лабораторно. Женщины, у которых есть функция яичников, имеют право на участие, но должны быть помещены на гормональную супрессию. Менопауза должна быть подтверждена лабораторно, включая уровень эстрадиола, поскольку он оценивается в течение 8 недель после приема тамоксифена.
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0-2

10. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей терапии или хирургических процедур в Национальном институте рака (NCI) CTCAE Grade ≤ 1. Пациенты с вызванной таксанами нейропатией 1 степени, алопецией любой степени, аменореей или другими токсичностями, не считающимися риском безопасности для пациента по усмотрению следователя имеют право. 1. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями при скрининге:

    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
    • Тромбоциты ≥100 × 109/л
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
    • Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками перед первой дозой исследуемого препарата
    • МНО ≤1,5 ​​(за исключением случаев, когда пациент получает разрешенные антикоагулянты и МНО находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования этого антикоагулянта в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата). Креатинин сыворотки
    • При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ)
    • Общий билирубин <ВГН; или общий билирубин ≤3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.

12. Пациент с доступной стандартной ЭКГ в 12 отведениях со следующими параметрами при скрининге:

• Интервал QTcF при скрининге
• ЧСС в покое 50-90 ударов в минуту 13. Должен уметь глотать рибоциклиб и летрозол в капсулах/таблетках. 14. Пациенты, получающие тамоксифен или торемифин, должны пройти период вымывания 5 периодов полувыведения до рандомизации.

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба или летрозола.
2. У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки. Пациенты с известными метастазами в головной мозг исключаются.

3. Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ из следующих критериев:

   • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
   • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг.
4. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
5. У пациента имеется известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным).
6. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.).

7. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушения сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

   • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 6 месяцев до скрининга
   • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
   • Документально подтвержденная кардиомиопатия
   • Фракция выброса левого желудочка (LVEF)
   • Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, AV-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, тип Мобитца II и АВ-блокада третьей степени)

   • Синдром удлиненного интервала QT или идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе, или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или любое из следующего:

     • Факторы риска Torsades de Pointe (TdP), в том числе нескорректированная гипокальциемия, гипокалиемия или гипомагниемия, сердечная недостаточность в анамнезе или клинически значимая/симптоматическая брадикардия в анамнезе.
     • Одновременный прием лекарств с известным риском удлинения интервала QT и/или вызывающих пируэтную желудочковую тахикардию, прием которых нельзя отменить (в течение 5 периодов полувыведения или 7 дней до начала приема исследуемого препарата) или заменить безопасными альтернативными препаратами.
     • Невозможность определения интервала QT при скрининге (QTcF, с поправкой Фридериции)
     • Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или

8. В настоящее время пациент получает любой из следующих препаратов, и его прием не может быть прекращен за 7 дней до начала приема исследуемого препарата (подробности см. в Таблице 1):

   • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
   • Имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
   • Травяные препараты/лекарства, БАДы.
9. Участие в других исследованиях с использованием исследуемого препарата (препаратов) в течение 30 дней до рандомизации или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого продукта (в зависимости от того, что дольше) или участие в любом другом типе медицинских исследований, признанных несовместимыми с данным исследованием с научной или медицинской точки зрения. учиться. Если пациент включен или планируется включить в другое исследование, не связанное с исследуемым лекарственным средством, для подтверждения права на участие в нем требуется согласие медицинского руководителя исследования Novartis.
10. В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, производный кумадина, для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом. Разрешены пероральные антикоагулянты прямого действия (DOACS).
11. Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: кратковременное (менее 5 дней) системное применение кортикостероидов; любая продолжительность местного применения (например, при сыпи), ингаляционных спреев (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазных капель или местных инъекций (например, внутрисуставных)
12. Пациенты, которые получали лучевую терапию ≤4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата, и которые не восстановились до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и/или у которых Было облучено ≥25% костного мозга (Ellis, 1961).
13. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
14. Пациент с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C.
15. Пациенты, которые беременны или кормят грудью.

16. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 недель после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.

    Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

17. Текущее употребление пищи или лекарств, которые, как известно, являются мощными ингибиторами CYP3A4, препаратов, которые, как известно, являются мощными индукторами CYP3A4, и препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если только запрещенное сопутствующее лекарство не может быть заменено другими препаратами с меньшим потенциалом ингибировать или индуцировать CYP3A4. или удлинить интервал QT (см. Приложение C для Запрещенных сопутствующих препаратов).
18. Пациенты, у которых опухоли содержат серозную карциному как низкой степени злокачественности (LGSC), так и серозную карциному высокой степени злокачественности (HGSC).
19. Пациенты с пересадкой гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга в анамнезе.