Tratamento com Ribociclibe e Letrozol no Câncer de Ovário

Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da realização de qualquer procedimento de triagem e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
2. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
3. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

4. Confirmação histológica do diagnóstico de carcinoma seroso de baixo grau de ovário, tuba uterina ou peritônio; Diagnóstico original de carcinoma seroso de baixo grau de novo ou Diagnóstico original de tumor borderline seroso com diagnóstico subsequente de carcinoma seroso de baixo grau.

   • Para evitar a inclusão de pacientes com carcinoma seroso de alto grau, o diagnóstico de carcinoma seroso de baixo grau será verificado como parte da revisão de triagem por um patologista ginecológico. Tecido para confirmação pode ser de tumor primário ou recorrência.

5. O paciente deve ter doença mensurável recorrente por RECIST v1.1.
6. Não há restrições quanto ao número de terapias anteriores.
7. O paciente não pode ter recebido anteriormente um inibidor de quinase dependente de ciclina (CDKi). Os pacientes que foram tratados com letrozol ou outro inibidor de aromatase para outras indicações não devem ter tomado o medicamento por 6 meses antes de iniciar o letrozol para este estudo e podem não ter progredido no tratamento.
8. As pacientes não devem ter função ovariana remanescente para serem incluídas. Em mulheres com pelo menos um ovário retido, a menopausa deve ser confirmada com confirmação laboratorial. As mulheres que têm função ovariana são elegíveis, mas devem ser colocadas em supressão hormonal. A menopausa deve ser confirmada com confirmação laboratorial, para incluir um nível de estradiol, uma vez que é avaliado dentro de 8 semanas após o paciente ter tomado tamoxifeno.
9. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anterior ou procedimentos cirúrgicos para grau CTCAE ≤ 1 do National Cancer Institute (NCI). a critério do investigador são elegíveis. 1. O paciente tem medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais na triagem:

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
    • INR ≤1,5 ​​(a menos que o paciente esteja recebendo anticoagulantes permitidos e o INR esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido para esse anticoagulante dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo). Creatinina sérica
    • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)
    • Bilirrubina total < LSN; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.

12. Paciente com ECG padrão de 12 derivações disponível com os seguintes parâmetros na triagem:

• Intervalo QTcF na triagem
• Frequência cardíaca em repouso 50-90bpm 13. Deve ser capaz de engolir cápsulas/comprimidos de ribociclibe e letrozol. 14. Os pacientes que recebem tamoxifeno ou toremifina devem ter um período de washout de 5 meias-vidas antes da randomização.

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ribociclibe ou letrozol.
2. O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente. Pacientes com metástases cerebrais conhecidas são excluídos.

3. Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

   • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
   • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
4. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
5. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório).
6. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).

7. Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidades da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 6 meses anteriores à triagem
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentada
   • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE)
   • Arritmias cardíacas clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (p. bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau)

   • Síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou qualquer um dos seguintes:

     • Fatores de risco para Torsades de Pointe (TdP), incluindo hipocalcemia não corrigida, hipocalemia ou hipomagnesemia, história de insuficiência cardíaca ou história de bradicardia clinicamente significativa/sintomática.
     • Uso concomitante de medicamentos com risco conhecido de prolongar o intervalo QT e/ou conhecidos por causarem Torsades de Pointe que não podem ser descontinuados (dentro de 5 meias-vidas ou 7 dias antes do início do medicamento do estudo) ou substituídos por medicamentos alternativos seguros
     • Incapacidade de determinar o intervalo QT na triagem (QTcF, usando a correção de Fridericia)
     • Pressão arterial sistólica (PAS) >160 mmHg ou

8. O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo (consulte a Tabela 1 para obter detalhes):

   • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
   • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
   • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos.
9. Participação em outros estudos envolvendo drogas experimentais dentro de 30 dias antes da randomização ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental (o que for mais longo) ou participação em qualquer outro tipo de pesquisa médica considerada não compatível científica ou medicamente com este estudar. Se o paciente estiver inscrito ou planeja se inscrever em outro estudo que não envolva um medicamento experimental, é necessário o consentimento do líder médico do estudo da Novartis para estabelecer a elegibilidade.
10. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da coumadina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida. Anticoagulantes orais de ação direta (DOACS) são permitidos.
11. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento. Os seguintes usos de corticosteróides são permitidos: curta duração (,5 dias) de corticosteróides sistêmicos; quaisquer durações de aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)
12. Paciente que recebeu radioterapia ≤4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem ≥25% da medula óssea (Ellis, 1961) foi irradiada.
13. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte).
14. Paciente com escore de Child-Pugh B ou C.
15. Pacientes grávidas ou amamentando.

16. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 3 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento

    As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

17. Uso atual de alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores potentes do CYP3A4, medicamentos conhecidos como indutores potentes do CYP3A4 e medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que a medicação concomitante proibida possa ser substituída por outros medicamentos com menor potencial para inibir ou induzir o CYP3A4 ou prolongar o intervalo QT (consulte o Apêndice C para medicamentos concomitantes proibidos).
18. Pacientes cujos tumores contêm carcinoma seroso de baixo grau (LGSC) e carcinoma seroso de alto grau (HGSC)
19. Pacientes com histórico de transplante de células-tronco hematopoiéticas ou de medula óssea.