Ribociclib- und Letrozol-Behandlung bei Eierstockkrebs

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen.
2. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt.
3. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

4. Histologische Bestätigung der Diagnose eines niedriggradigen serösen Karzinoms von Eierstöcken, Eileitern oder Peritoneum; Ursprüngliche Diagnose eines niedriggradigen serösen De-novo-Karzinoms oder Ursprüngliche Diagnose eines serösen Borderline-Tumors mit anschließender Diagnose eines niedriggradigen serösen Karzinoms.

   • Um den Einschluss von Patienten mit hochgradigem serösem Karzinom zu verhindern, wird die Diagnose eines niedriggradigen serösen Karzinoms im Rahmen der Screening-Überprüfung durch einen gynäkologischen Pathologen verifiziert. Gewebe zur Bestätigung kann vom Primärtumor oder Rezidiv stammen.

5. Der Patient muss eine rezidivierende, messbare Erkrankung nach RECIST v1.1 haben.
6. Es gibt keine Beschränkungen hinsichtlich der Anzahl der vorherigen Therapien.
7. Der Patient darf zuvor keinen Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor (CDKi) erhalten haben. Patienten, die wegen anderer Indikationen mit Letrozol oder einem anderen Aromatasehemmer behandelt wurden, dürfen das Medikament 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Letrozol für diese Studie nicht eingenommen haben und dürfen unter der Behandlung keine Fortschritte gemacht haben.
8. Patientinnen dürfen keine verbleibende Ovarialfunktion haben, um eingeschlossen zu werden. Bei Frauen mit mindestens einem erhaltenen Eierstock muss die Menopause durch eine Laborbestätigung bestätigt werden. Frauen mit Eierstockfunktion sind geeignet, müssen aber auf eine hormonelle Suppression gesetzt werden. Die Menopause muss durch eine Laborbestätigung bestätigt werden, um einen Östradiolspiegel einzubeziehen, da dieser innerhalb von 8 Wochen nach der Tamoxifen-Einnahme des Patienten bestimmt wird.
9. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf CTCAE-Grad ≤ 1 des National Cancer Institute (NCI). nach Ermessen des Ermittlers förderfähig sind. 1. Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte beim Screening definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
    • Blutplättchen ≥100 × 109/l
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation
    • INR ≤ 1,5 (es sei denn, der Patient erhält zugelassene Antikoagulanzien und die INR liegt innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung für dieses Antikoagulans). Serumkreatinin
    • In Abwesenheit von Lebermetastasen Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)
    • Gesamtbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.

12. Patient mit verfügbarem Standard-12-Kanal-EKG mit den folgenden Parametern beim Screening:

• QTcF-Intervall beim Screening
• Ruhepuls 50-90 bpm 13. Muss in der Lage sein, Ribociclib- und Letrozol-Kapseln/Tabletten zu schlucken. 14. Patienten, die Tamoxifen oder Toremifin erhalten, müssen vor der Randomisierung eine Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten durchlaufen.

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib oder Letrozol.
2. Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen.

3. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

   • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
   • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden antiepileptischen Medikamenten gegen Hirnmetastasen.
4. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
5. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).
6. Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).

7. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalien, einschließlich einer der folgenden:

   • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
   • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades)

   • Long-QT-Syndrom oder idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder eine der folgenden Erkrankungen:

     • Risikofaktoren für Torsades de Pointe (TdP) einschließlich unkorrigierter Hypokalzämie, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, Vorgeschichte von Herzversagen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanter/symptomatischer Bradykardie.
     • Gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit bekanntem Risiko, das QT-Intervall zu verlängern und/oder bekanntermaßen Torsades de Pointe zu verursachen, die nicht abgesetzt (innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation) oder durch sichere alternative Medikamente ersetzt werden können
     • Unfähigkeit, das QT-Intervall beim Screening zu bestimmen (QTcF, unter Verwendung der Fridericia-Korrektur)
     • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 mmHg oder

8. Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden (Einzelheiten siehe Tabelle 1):

   • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
   • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
   • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel.
9. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparat(en) innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) oder Teilnahme an einer anderen Art von medizinischer Forschung, die als wissenschaftlich oder medizinisch nicht vereinbar beurteilt wird lernen. Wenn der Patient in eine andere Studie aufgenommen wird oder geplant ist, in eine andere Studie aufgenommen zu werden, die kein Prüfpräparat umfasst, ist die Zustimmung des medizinischen Leiters der Novartis-Studie erforderlich, um die Eignung festzustellen.
10. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Coumadin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt. Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACS) sind erlaubt.
11. Der Patient erhält oder hat derzeit systemische Kortikosteroide ≤2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung nicht vollständig erholt. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: eine kurze Dauer (< 5 Tage) von systemischen Kortikosteroiden; jegliche Dauer von topischen Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalativen Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokalen Injektionen (z. B. intraartikulär)
12. Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie von ≤4 Wochen oder eine begrenzte Feldbestrahlung zur Palliation von ≤2 Wochen erhalten haben und die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen umfassen Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben und/oder bei denen ≥25 % des Knochenmarks (Ellis, 1961) wurden bestrahlt.
13. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt (eine Tumorbiopsie wird nicht als größere Operation betrachtet).
14. Patient mit Child-Pugh-Score B oder C.
15. Schwangere oder stillende Patientinnen.

16. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 3 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

    Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

17. Aktuelle Einnahme von Lebensmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Hemmer sind, Arzneimittel, die bekanntermaßen starke CYP3A4-Induktoren sind, und Arzneimittel, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, es sei denn, die verbotene Begleitmedikation kann durch andere Arzneimittel mit geringerem Potenzial zur Hemmung oder Induktion von CYP3A4 ersetzt werden oder das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang C für verbotene Begleitmedikationen).
18. Patienten, deren Tumoren sowohl ein niedriggradiges seröses Karzinom (LGSC) als auch ein hochgradiges seröses Karzinom (HGSC) enthalten
19. Patienten mit hämatopoetischer Stammzell- oder Knochenmarktransplantation in der Vorgeschichte.