Traitement du ribociclib et du létrozole dans le cancer de l'ovaire

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.
2. Âge> 18 ans au moment de l'entrée à l'étude.
3. Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

4. Confirmation histologique du diagnostic de carcinome séreux de bas grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine ; Diagnostic initial de carcinome séreux de novo de bas grade ou diagnostic initial de tumeur borderline séreuse suivi d'un diagnostic ultérieur de carcinome séreux de bas grade.

   • Afin d'empêcher l'inclusion de patientes atteintes d'un carcinome séreux de haut grade, le diagnostic de carcinome séreux de bas grade sera vérifié dans le cadre de l'examen de dépistage par un pathologiste gynécologique. Le tissu pour confirmation peut provenir d'une tumeur primaire ou d'une récidive.

5. Le patient doit avoir une maladie récurrente mesurable par RECIST v1.1.
6. Il n'y a aucune restriction sur le nombre de traitements antérieurs.
7. Le patient ne peut pas avoir reçu auparavant un inhibiteur de la kinase dépendante de la cycline (CDKi). Les patients qui ont été traités avec du létrozole ou un autre inhibiteur de l'aromatase pour d'autres indications ne doivent pas avoir pris le médicament pendant 6 mois avant de commencer le létrozole pour cet essai et peuvent ne pas avoir progressé sous traitement.
8. Les patientes ne doivent pas avoir de fonction ovarienne restante pour être incluses. Chez les femmes qui ont au moins un ovaire retenu, la ménopause doit être confirmée par une confirmation en laboratoire. Les femmes qui ont une fonction ovarienne sont éligibles mais doivent être placées sous suppression hormonale. La ménopause doit être confirmée par une confirmation de laboratoire, pour inclure un niveau d'estradiol car il est évalué dans les 8 semaines suivant le traitement par le patient du tamoxifène.
9. Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement ou d'une intervention chirurgicale antérieurs au National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade ≤ 1. Patients atteints de neuropathie induite par les taxanes de grade 1, d'alopécie de tout grade, d'aménorrhée ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'enquêteur sont éligibles. 1. Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
    • Plaquettes ≥100 × 109/L
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
    • Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium et phosphore dans les limites normales de l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude
    • INR ≤ 1,5 (sauf si le patient reçoit des anticoagulants autorisés et que l'INR se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue pour cet anticoagulant dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude). Créatinine sérique
    • En l'absence de métastases hépatiques, l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST)
    • Bilirubine totale < LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.

12. Patient avec ECG standard à 12 dérivations disponible avec les paramètres suivants lors de la sélection :

• Intervalle QTcF au dépistage
• Fréquence cardiaque au repos 50-90bpm 13. Doit être capable d'avaler des gélules/comprimés de ribociclib et de létrozole. 14. Les patients recevant du tamoxifène ou de la torémifine doivent avoir une période de sevrage de 5 demi-vies avant la randomisation.

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

1. Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib ou du létrozole.
2. Le patient a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué. Les patients présentant des métastases cérébrales connues sont exclus.

3. Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

   • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
   • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.
4. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
5. Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (test non obligatoire).
6. Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.).

7. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalies de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

   • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 6 mois précédant le dépistage
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   • Cardiomyopathie documentée
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
   • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz type II et bloc AV du troisième degré)

   • Syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou l'un des éléments suivants :

     • Facteurs de risque de torsades de pointe (TdP), y compris hypocalcémie, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée, antécédents d'insuffisance cardiaque ou antécédents de bradycardie cliniquement significative/symptomatique.
     • Utilisation concomitante de médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT et/ou connus pour provoquer des torsades de pointe qui ne peuvent pas être interrompus (dans les 5 demi-vies ou 7 jours avant le début du médicament à l'étude) ou remplacés par d'autres médicaments sûrs
     • Incapacité à déterminer l'intervalle QT lors du dépistage (QTcF, en utilisant la correction de Fridericia)
     • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou

8. Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du médicament à l'étude (voir le tableau 1 pour plus de détails) :

   • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomélos, les caramboles et les oranges de Séville
   • Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5
   • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires.
9. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant la randomisation ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental (selon la plus longue des deux) ou participation à tout autre type de recherche médicale jugée non scientifiquement ou médicalement compatible avec ce étudier. Si le patient est inscrit ou prévoit d'être inscrit dans une autre étude qui n'implique pas un médicament expérimental, l'accord du responsable médical de l'étude de Novartis est requis pour établir l'éligibilité.
10. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumadine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé. Les anticoagulants oraux à action directe (DOACS) sont autorisés.
11. Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude, ou qui ne s'est pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement. Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : une courte durée (,5 jours) de corticostéroïdes systémiques ; toutes les durées des applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), des pulvérisations inhalées (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), des gouttes ophtalmiques ou des injections locales (par exemple, intra-articulaires)
12. Patient qui a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour palliation ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui ≥ 25 % de la moelle osseuse (Ellis, 1961) a été irradiée.
13. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).
14. Patient avec un score de Child-Pugh B ou C.
15. Patientes enceintes ou allaitantes.

16. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 3 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones

    Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

17. Utilisation actuelle d'aliments ou de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 et de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, à moins que le médicament concomitant interdit ne puisse être remplacé par d'autres médicaments moins susceptibles d'inhiber ou d'induire le CYP3A4 ou prolonger l'intervalle QT (voir l'annexe C pour les médicaments concomitants interdits).
18. Patients dont les tumeurs contiennent à la fois un carcinome séreux de bas grade (LGSC) et un carcinome séreux de haut grade (HGSC)
19. Patients ayant des antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse.