Leczenie rybocyklibem i letrozolem w raku jajnika

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Pacjent podpisał Świadomą Zgodę (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych i jest w stanie spełnić wymagania protokołu.
2. Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów.
3. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

4. Histologiczne potwierdzenie rozpoznania surowiczego raka jajnika, jajowodu lub otrzewnej o niskim stopniu złośliwości; Pierwotne rozpoznanie raka surowiczego o niskim stopniu złośliwości de novo lub Pierwotne rozpoznanie surowiczego guza granicznego z późniejszym rozpoznaniem raka surowiczego o niskim stopniu złośliwości.

   • Aby zapobiec włączeniu pacjentów z rakiem surowiczym o wysokim stopniu złośliwości, diagnoza raka surowiczego o niskim stopniu złośliwości będzie weryfikowana w ramach przeglądu przesiewowego przez patologa ginekologa. Tkanka do potwierdzenia może pochodzić z guza pierwotnego lub nawrotu.

5. Pacjent musi mieć nawracającą, mierzalną chorobę według RECIST v1.1.
6. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii.
7. Pacjent nie mógł wcześniej otrzymać inhibitora kinazy zależnej od cyklin (CDKi). Pacjenci, którzy byli leczeni letrozolem lub innym inhibitorem aromatazy z innych wskazań, nie mogli przyjmować tego leku przez 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia letrozolem i mogli nie mieć progresji w trakcie leczenia.
8. Pacjentki nie mogą mieć pozostałej funkcji jajników, aby zostały uwzględnione. U kobiet, u których zachowany jest co najmniej jeden jajnik, menopauza musi być potwierdzona laboratoryjnie. Kobiety, które mają czynność jajników, kwalifikują się, ale muszą być poddane supresji hormonalnej. Menopauza musi być potwierdzona laboratoryjnie, włączając poziom estradiolu, który jest oceniany w ciągu 8 tygodni od przyjęcia przez pacjentkę tamoksyfenu.
9. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Usunięcie wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii lub zabiegów chirurgicznych do stopnia ≤ 1 według National Cancer Institute (NCI) CTCAE. Pacjenci z neuropatią wywołaną przez taksany stopnia 1., łysieniem dowolnego stopnia, brakiem miesiączki lub innymi objawami toksyczności nieuważanymi za zagrażające bezpieczeństwu pacjentki według uznania badacza kwalifikują się. 1. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi podczas badań przesiewowych:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l
    • Płytki krwi ≥100 × 109/l
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    • Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez, sód i fosfor mieszczą się w granicach normy dla danej instytucji lub skorygowane do wartości prawidłowych za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • INR ≤1,5 ​​(chyba że pacjent otrzymuje dozwolone antykoagulanty, a INR mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania tego antykoagulantu w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku). Kreatynina w surowicy
    • W przypadku braku przerzutów do wątroby aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST)
    • bilirubina całkowita < GGN; lub bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.

12. Pacjent z dostępnym standardowym 12-odprowadzeniowym EKG z następującymi parametrami podczas badania przesiewowego:

• Odstęp QTcF podczas badania przesiewowego
• Tętno spoczynkowe 50-90 uderzeń na minutę 13. Musi być w stanie połykać kapsułki/tabletki rybocyklibu i letrozolu. 14. Pacjenci otrzymujący tamoksyfen lub toremifinę muszą mieć okres wymywania wynoszący 5 okresów półtrwania przed randomizacją.

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. U pacjenta stwierdzono nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą rybocyklibu lub letrozolu.
2. Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy poddanego resekcji leczniczej. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu są wykluczeni.

3. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

   • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
   • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
4. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
5. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe).
6. Pacjent cierpi na jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, aktywne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.).

7. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub zaburzenia repolaryzacji serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) lub objawowe zapalenie osierdzia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
   • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
   • Udokumentowana kardiomiopatia
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)
   • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (np. częstoskurcz komorowy), całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV wysokiego stopnia (np. blok dwuwiązkowy, blok Mobitza typu II i blok AV III stopnia)

   • Zespół długiego odstępu QT lub wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT lub którekolwiek z poniższych:

     • Czynniki ryzyka Torsades de Pointe (TdP), w tym nieskorygowana hipokalcemia, hipokaliemia lub hipomagnezemia, niewydolność serca w wywiadzie lub klinicznie istotna/objawowa bradykardia w wywiadzie.
     • Jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT i/lub powodujących Torsades de Pointe, których nie można przerwać (w ciągu 5 okresów półtrwania lub 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku) ani zastąpić bezpiecznym lekiem alternatywnym
     • Niemożność określenia odstępu QT w badaniach przesiewowych (QTcF, z zastosowaniem poprawki Fridericii)
     • Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >160 mmHg lub

8. Pacjent obecnie otrzymuje którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku (szczegóły w Tabeli 1):

   • Znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5, w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
   • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5
   • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety.
9. Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 30 dni przed randomizacją lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) lub udział w jakimkolwiek innym rodzaju badań medycznych, które nie są naukowo lub medycznie zgodne z tym badanie. Jeśli pacjent jest włączony lub ma zostać włączony do innego badania, które nie obejmuje badanego leku, wymagana jest zgoda kierownika medycznego badania firmy Novartis w celu ustalenia uprawnień.
10. Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumadyny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem. Doustne antykoagulanty o działaniu bezpośrednim (DOACS) są dozwolone.
11. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia. Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: krótkotrwałe (>5 dni) ogólnoustrojowe kortykosteroidy; wszelkie okresy stosowania miejscowego (np. w przypadku wysypki), aerozoli wziewnych (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), kropli do oczu lub wstrzyknięć miejscowych (np. dostawowo)
12. Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤4 tygodni lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie powrócił do stopnia 1 lub wyższego z powodu skutków ubocznych takiej terapii (wyjątki obejmują łysienie) i/lub u którego ≥25% szpiku kostnego (Ellis, 1961) zostało napromieniowane.
13. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).
14. Pacjent z oceną Child-Pugh B lub C.
15. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.

16. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 tygodnie po odstawieniu badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów

    Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

17. Bieżące spożywanie pokarmów lub leków, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami CYP3A4, lekami, o których wiadomo, że są silnymi induktorami CYP3A4, oraz lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że zabronione leki towarzyszące można zastąpić innymi lekami o mniejszym potencjale hamowania lub indukowania CYP3A4 lub wydłużyć odstęp QT (patrz Załącznik C dotyczący zakazanych leków towarzyszących).
18. Pacjenci, u których guzy zawierają zarówno raka surowiczego o niskim stopniu złośliwości (LGSC), jak i raka surowiczego o wysokim stopniu złośliwości (HGSC)
19. Pacjenci po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub szpiku kostnego w wywiadzie.