Ribociclib och Letrozol Behandling vid äggstockscancer

Patienter som är kvalificerade för inkludering i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Patienten har undertecknat det informerade samtycket (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven.
2. Ålder > 18 år vid tidpunkten för studiestart.
3. Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.

4. Histologisk bekräftelse av diagnos av låggradigt seröst karcinom i äggstockar, äggledare eller peritoneum; Ursprunglig diagnos av de novo låggradigt seröst karcinom eller Ursprunglig diagnos av serös borderlinetumör med efterföljande diagnos av låggradigt seröst karcinom.

   • För att förhindra inkludering av patienter med höggradigt seröst karcinom, kommer diagnosen av låggradigt seröst karcinom att verifieras som en del av screeninggranskning av en gynekologisk patolog. Vävnad för bekräftelse kan vara från primärtumör eller recidiv.

5. Patienten måste ha återkommande, mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
6. Det finns inga begränsningar för antalet tidigare behandlingar.
7. Patienten kan inte tidigare ha fått en cyklinberoende kinashämmare (CDKi). Patienter som behandlats med letrozol eller annan aromatashämmare för andra indikationer måste inte ha tagit läkemedlet på 6 månader innan de påbörjade letrozol för denna prövning och kanske inte har kommit vidare i behandlingen.
8. Patienter får inte ha kvarvarande ovariefunktion för att inkluderas. Hos kvinnor som har minst en kvarhållen äggstock måste klimakteriet bekräftas med laboratoriebekräftelse. Kvinnor som har äggstocksfunktion är berättigade men måste placeras på hormonell suppression. Klimakteriet måste bekräftas med laboratoriebekräftelse, för att inkludera en östradiolnivå eftersom denna bedöms inom 8 veckor efter att patienten har tagit tamoxifen.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0-2

10. Upplösning av alla akuta toxiska effekter av tidigare terapi eller kirurgiska ingrepp till National Cancer Institute (NCI) CTCAE Grade ≤ 1. Patienter med grad 1 taxaninducerad neuropati, all grad av alopeci, amenorré eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för patienten enligt utredarens gottfinnande är berättigade. 1. Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden vid screening:

    • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
    • Trombocyter ≥100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
    • Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicinering
    • INR ≤1,5 ​​(såvida inte patienten får tillåtna antikoagulantia och INR ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning för det antikoagulantia inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet). Serum kreatinin
    • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST)
    • Totalt bilirubin < ULN; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.

12. Patient med tillgängligt standard 12-avlednings-EKG med följande parametrar vid screening:

• QTcF-intervall vid screening
• Vilopuls 50-90 slag/min 13. Måste kunna svälja ribociclib och letrozol kapslar/tabletter. 14. Patienter som får tamoxifen eller toremifin måste ha en utvaskningsperiod på 5 halveringstider före randomisering.

Patienter som är kvalificerade för denna studie får inte uppfylla något av följande kriterier:

1. Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ribociclib eller letrozol.
2. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år innan studieläkemedlet påbörjas, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer. Patienter med kända hjärnmetastaser exkluderas.

3. Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

   • Minst 4 veckor från tidigare avslutad terapi (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
   • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.
4. Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
5. Patienten har en känd historia av HIV-infektion (testning är inte obligatorisk).
6. Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).

7. Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelser, inklusive något av följande:

   • Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, kranskärlsbypasstransplantation, kranskärlsplastik eller stentning) eller symptomatisk perikardit inom 6 månader före screening
   • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
   • Dokumenterad kardiomyopati
   • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF)
   • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block)

   • Långt QT-syndrom eller familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfödda långt QT-syndrom, eller något av följande:

     • Riskfaktorer för Torsades de Pointe (TdP) inklusive okorrigerad hypokalcemi, hypokalemi eller hypomagnesemi, anamnes på hjärtsvikt eller anamnes på kliniskt signifikant/symptomatisk bradykardi.
     • Samtidig användning av läkemedel med en känd risk för att förlänga QT-intervallet och/eller känd för att orsaka Torsades de Pointe som inte kan avbrytas (inom 5 halveringstider eller 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas) eller ersättas med säker alternativ medicin
     • Oförmåga att bestämma QT-intervallet vid screening (QTcF, med hjälp av Fridericias korrigering)
     • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller

8. Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas (se tabell 1 för detaljer):

   • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
   • som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4/5
   • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott.
9. Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 30 dagar före randomisering eller inom 5 halveringstider av prövningsprodukten (beroende på vilken som är längre) eller deltagande i någon annan typ av medicinsk forskning som inte bedöms vara vetenskapligt eller medicinskt förenlig med detta studie. Om patienten är inskriven eller planerad att bli inskriven i en annan studie som inte involverar ett prövningsläkemedel, krävs ett samtycke från Novartis studieledare för att fastställa behörighet.
10. Patienten får för närvarande warfarin eller andra antikoagulantia som härrör från kumadin för behandling, profylax eller på annat sätt. Terapi med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten. Direktverkande orala antikoagulantia (DOACS) är tillåtna.
11. Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider ≤2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling. Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: en kort varaktighet (,5 dagar) av systemiska kortikosteroider; någon varaktighet av topikala appliceringar (t.ex. för hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära)
12. Patient som har fått strålbehandling ≤4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vem ≥25 % av benmärgen (Ellis, 1961) bestrålades.
13. Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation).
14. Patient med Child-Pugh-poäng B eller C.
15. Patienter som är gravida eller ammar.

16. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i 3 veckor efter att studieläkemedlet avbrutits. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån

    Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

17. Nuvarande användning av mat eller läkemedel som är kända för att vara potenta CYP3A4-hämmare, läkemedel som är kända för att vara potenta CYP3A4-inducerare och läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet om inte den förbjudna samtidiga medicineringen kan ersättas med andra läkemedel med mindre potential att hämma eller inducera CYP3A4 eller förläng QT-intervallet (se bilaga C för förbjudna samtidiga läkemedel).
18. Patienter vars tumörer innehåller både låggradigt seröst karcinom (LGSC) och höggradigt seröst karcinom (HGSC)
19. Patienter med anamnes på hemopoetiska stamceller eller benmärgstransplantationer.