Léčba ribociclibem a letrozolem u rakoviny vaječníků

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu.
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia.
3. Ochota a schopnost dodržovat studijní a navazující postupy.

4. Histologické potvrzení diagnózy nízkého stupně serózního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo pobřišnice; Původní diagnóza de novo low-grade serózního karcinomu nebo původní diagnóza serózního borderline tumoru s následnou diagnózou low-grade serózního karcinomu.

   • Abychom předešli zařazení pacientek s high-grade serózním karcinomem, bude diagnóza low-grade serózního karcinomu ověřena v rámci screeningové revize gynekologickým patologem. Tkáň pro potvrzení může být z primárního nádoru nebo recidivy.

5. Pacient musí mít recidivující, měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
6. Počet předchozích terapií není nijak omezen.
7. Pacient nemohl dříve dostávat inhibitor cyklin dependentní kinázy (CDKi). Pacientky, které byly léčeny letrozolem nebo jiným inhibitorem aromatázy pro jiné indikace, nesměly tento lék užívat 6 měsíců před zahájením léčby letrozolem v této studii a nemusely v léčbě progredovat.
8. Pacientky nesmí mít zbývající funkci vaječníků, aby mohly být zahrnuty. U žen, které mají alespoň jeden retinovaný vaječník, musí být menopauza potvrzena laboratorním potvrzením. Ženy, které mají funkci vaječníků, jsou způsobilé, ale musí být nasazeny na hormonální supresi. Menopauza musí být potvrzena laboratorním potvrzením, aby byla zahrnuta hladina estradiolu, protože se hodnotí do 8 týdnů od doby, kdy pacientka užívala tamoxifen.
9. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Řešení všech akutních toxických účinků předchozí terapie nebo chirurgických zákroků National Cancer Institute (NCI) CTCAE stupeň ≤ 1. Pacienti s neuropatií vyvolanou taxanem 1. stupně, alopecií jakéhokoli stupně, amenoreou nebo jinými toxicitami, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení vyšetřovatele jsou způsobilé. 1. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami při screeningu:

    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
    • Krevní destičky ≥100 × 109/l
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku
    • INR ≤ 1,5 (pokud pacient nedostává povolená antikoagulancia a INR není v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití pro tento antikoagulant během 7 dnů před první dávkou studovaného léku). Sérového kreatininu
    • Při absenci jaterních metastáz alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST)
    • Celkový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.

12. Pacient s dostupným standardním 12svodovým EKG s následujícími parametry při screeningu:

• QTcF interval při screeningu
• Klidová srdeční frekvence 50-90 tepů/min 13. Musí být schopen spolknout tobolky/tablety ribociclib a letrozol. 14. Pacienti užívající tamoxifen nebo toremifin musí mít před randomizací vymývací období 5 poločasů.

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Pacientka má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku ribociklibu nebo letrozolu.
2. Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku. Pacienti se známými metastázami v mozku jsou vyloučeni.

3. Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

   • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
   • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy.
4. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
5. Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné).
6. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).

7. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo abnormality srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

   • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 6 měsíců před screeningem
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF)
   • Klinicky významné srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blok levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně)

   • Syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT nebo některý z následujících stavů:

     • Rizikové faktory pro Torsades de Pointe (TdP) včetně nekorigované hypokalcemie, hypokalemie nebo hypomagnezémie, srdečního selhání v anamnéze nebo klinicky významné/symptomatické bradykardie v anamnéze.
     • Současné užívání léků se známým rizikem prodloužení QT intervalu a/nebo které způsobují Torsades de Pointe, které nelze přerušit (během 5 poločasů nebo 7 dnů před zahájením studie) nebo nahradit bezpečnou alternativní medikací
     • Neschopnost určit QT interval při screeningu (QTcF, pomocí Fridericiovy korekce)
     • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg popř

8. Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie (podrobnosti viz Tabulka 1):

   • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
   • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
   • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy.
9. Účast na jiných studiích zahrnujících zkoumaný lék (léky) během 30 dnů před randomizací nebo během 5 poločasů zkoušeného přípravku (podle toho, co je delší) nebo účast na jakémkoli jiném typu lékařského výzkumu, u něhož se předpokládá, že není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s tímto studie. Pokud je pacient zařazen nebo plánuje se zařazení do jiné studie, která nezahrnuje hodnocený lék, je ke stanovení způsobilosti vyžadován souhlas vedoucího lékaře studie Novartis.
10. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumadinu k léčbě, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem. Přímo působící perorální antikoagulancia (DOACS) jsou povoleny.
11. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby. Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: krátké trvání (5 dní) systémových kortikosteroidů; libovolnou dobu trvání topických aplikací (např. pro vyrážku), inhalační spreje (např. pro obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)
12. Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecie) a/nebo u kterého Bylo ozářeno ≥25 % kostní dřeně (Ellis, 1961).
13. Pacient prodělal velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
14. Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C.
15. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.

16. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 3 týdnů po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny

    Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

17. Současné užívání potravin nebo léků, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP3A4, léků, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4, a léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud nelze zakázanou souběžnou medikaci nahradit jinými léky s menším potenciálem inhibovat nebo indukovat CYP3A4 nebo prodloužit QT interval (Zakázaná souběžná léčiva viz Příloha C).
18. Pacienti, jejichž nádory obsahují jak serózní karcinom nízkého stupně (LGSC), tak serózní karcinom vysokého stupně (HGSC)
19. Pacienti s anamnézou transplantace hemopoetických kmenových buněk nebo kostní dřeně.