Behandeling met ribociclib en letrozol bij eierstokkanker

Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten.
2. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
3. Bereidheid en bekwaamheid om studie- en vervolgprocedures na te leven.

4. Histologische bevestiging van de diagnose laaggradig sereus carcinoom van eierstok, eileider of peritoneum; Oorspronkelijke diagnose van de novo laaggradig sereus carcinoom of Oorspronkelijke diagnose van sereuze borderline-tumor met daaropvolgende diagnose van laaggradig sereus carcinoom.

   • Om opname van patiënten met hooggradig sereus carcinoom te voorkomen, zal de diagnose van laaggradig sereus carcinoom worden geverifieerd als onderdeel van de screening door een gynaecologische patholoog. Weefsel voor bevestiging kan afkomstig zijn van een primaire tumor of een recidief.

5. Patiënt moet terugkerende, meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1.
6. Er zijn geen beperkingen op het aantal eerdere therapieën.
7. De patiënt mag niet eerder een cycline-afhankelijke kinaseremmer (CDKi) hebben gekregen. Patiënten die werden behandeld met letrozol of een andere aromataseremmer voor andere indicaties, mogen het geneesmiddel niet hebben ingenomen gedurende 6 maanden voorafgaand aan het starten van letrozol voor deze studie en mogen geen vooruitgang hebben geboekt met de behandeling.
8. Patiënten mogen geen resterende ovariële functie hebben om te worden opgenomen. Bij vrouwen met ten minste één vastgehouden eierstok moet de menopauze worden bevestigd met laboratoriumbevestiging. Vrouwen met een ovariële functie komen in aanmerking, maar moeten op hormonale onderdrukking worden geplaatst. De menopauze moet worden bevestigd met laboratoriumbevestiging, om een ​​oestradiolspiegel op te nemen, aangezien dit wordt beoordeeld binnen 8 weken nadat de patiënt tamoxifen heeft gebruikt.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) 0-2

10. Verdwijning van alle acute toxische effecten van eerdere therapie of chirurgische ingrepen tot National Cancer Institute (NCI) CTCAE-graad ≤ 1. Patiënten met taxaangeïnduceerde neuropathie graad 1, alopecia van elke graad, amenorroe of andere toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd komen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking. 1. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/l
    • Bloedplaatjes ≥100 × 109/L
    • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
    • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie
    • INR ≤1,5 ​​(tenzij de patiënt toegestane anticoagulantia krijgt en de INR binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik voor dat anticoagulans ligt). Serumcreatinine
    • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST)
    • Totaal bilirubine < ULN; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN of direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert.

12. Patiënt met beschikbare standaard 12-afleidingen ECG met de volgende parameters bij screening:

• QTcF-interval bij screening
• Rusthartslag 50-90 bpm 13. Moet ribociclib en letrozol capsules/tabletten kunnen slikken. 14. Patiënten die tamoxifen of toremifine krijgen, moeten voorafgaand aan randomisatie een wash-outperiode van 5 halfwaardetijden hebben.

Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

1. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van ribociclib of letrozol.
2. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker. Patiënten met bekende hersenmetastasen zijn uitgesloten.

3. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

   • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de studiebehandeling
   • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzym-inducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen.
4. Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie).
5. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht).
6. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).

7. Klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoeningen en/of cardiale repolarisatieafwijkingen, waaronder een van de volgende:

   • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
   • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
   • Linkerventriculaire ejectiefractie (LVEF)
   • Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok)

   • Lang-QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom, of een van de volgende:

     • Risicofactoren voor Torsades de Pointe (TdP), waaronder ongecorrigeerde hypocalciëmie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, voorgeschiedenis van hartfalen of voorgeschiedenis van klinisch significante/symptomatische bradycardie.
     • Gelijktijdig gebruik van medicatie(s) met een bekend risico op verlenging van het QT-interval en/of waarvan bekend is dat ze Torsades de Pointe veroorzaken en die niet kunnen worden stopgezet (binnen 5 halfwaardetijden of 7 dagen voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel) of vervangen door veilige alternatieve medicatie
     • Onvermogen om het QT-interval te bepalen bij screening (QTcF, met behulp van Fridericia's correctie)
     • Systolische bloeddruk (SBP) >160 mmHg of

8. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel (zie tabel 1 voor details):

   • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
   • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
   • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen.
9. Deelname aan andere studies met (een) geneesmiddel(en) in onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct (welke van de twee het langst is) of deelname aan enig ander type medisch onderzoek waarvan wordt geoordeeld dat het er wetenschappelijk of medisch niet mee verenigbaar is studie. Als de patiënt is ingeschreven of van plan is deel te nemen aan een andere studie waarbij geen onderzoeksgeneesmiddel is betrokken, is de toestemming van de medische leider van de studie van Novartis vereist om vast te stellen of hij in aanmerking komt.
10. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumadine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan. Direct werkende orale anticoagulantia (DOACS) zijn toegestaan.
11. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: een korte duur (5 dagen) van systemische corticosteroïden; elke duur van plaatselijke toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)
12. Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen omvatten alopecia) en/of bij wie ≥25% van het beenmerg (Ellis, 1961) werd bestraald.
13. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet als een grote operatie beschouwd).
14. Patiënt met een Child-Pugh-score B of C.
15. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.

16. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 3 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek

    Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

17. Huidig ​​gebruik van voedsel of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-remmers zijn, geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn en geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij de verboden gelijktijdige medicatie kan worden vervangen door andere geneesmiddelen die minder potentieel hebben om CYP3A4 te remmen of te induceren of verleng het QT-interval (zie bijlage C voor verboden gelijktijdige medicatie).
18. Patiënten bij wie de tumoren zowel laaggradig sereus carcinoom (LGSC) als hooggradig sereus carcinoom (HGSC) bevatten
19. Patiënten met een voorgeschiedenis van hemopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie.