Ribociclib és Letrozol kezelés petefészekrákban

A vizsgálatba bevonható betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak:

1. A beteg a szűrési eljárások elvégzése előtt aláírta az informált hozzájárulást (ICF), és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.
2. 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor.
3. A tanulmányi és nyomon követési eljárásoknak való megfelelési hajlandóság és képesség.

4. A petefészek, petevezeték vagy peritoneum alacsony fokú savós karcinóma diagnózisának szövettani megerősítése; A de novo alacsony fokú savós karcinóma eredeti diagnózisa vagy a savós borderline tumor eredeti diagnózisa az alacsony fokú savós karcinóma későbbi diagnosztizálásával.

   • A magas fokú savós karcinómában szenvedő betegek bevonásának megelőzése érdekében az alacsony fokú savós karcinóma diagnózisát a nőgyógyász által végzett szűrési felülvizsgálat részeként igazolják. A megerősítéshez szükséges szövet származhat elsődleges daganatból vagy kiújulásból.

5. A páciensnek ismétlődő, mérhető betegségben kell lennie a RECIST v1.1 szerint.
6. A korábbi terápiák számát illetően nincs korlátozás.
7. A beteg korábban nem kapott ciklinfüggő kináz gátlót (CDKi). Azok a betegek, akiket letrozollal vagy más aromatáz-inhibitorral kezeltek más indikációk miatt, 6 hónapig nem szedték a gyógyszert a letrozol-kezelés megkezdése előtt ebben a vizsgálatban, és előfordulhat, hogy a kezelés nem javult.
8. A betegek bevonásához nem lehet maradék petefészek-funkció. Azoknál a nőknél, akiknél legalább egy petefészek-visszatartás van, a menopauzát laboratóriumi igazolással kell megerősíteni. A petefészek-funkcióval rendelkező nők jogosultak, de hormonális szuppresszióra kell helyezni őket. A menopauzát laboratóriumi igazolással kell megerősíteni az ösztradiolszinttel, mivel ezt a tamoxifen kezelését követő 8 héten belül értékelik.
9. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) 0-2

10. A korábbi terápia vagy sebészeti beavatkozások összes akut toxikus hatásának feloldása a National Cancer Institute (NCI) CTCAE ≤ 1-es fokozatára. 1-es fokozatú taxán által kiváltott neuropátiában, bármilyen fokú alopeciában, amenorrhoeában vagy más olyan toxicitásban szenvedő betegek, amelyek nem tekinthetők a betegre nézve biztonsági kockázatnak a vizsgáló belátása szerint jogosultak. 1. A beteg megfelelő csontvelő- és szervműködéssel rendelkezik a szűrés során a következő laboratóriumi értékek szerint:

    • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 109/L
    • Vérlemezkék ≥100 × 109/L
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
    • Kálium, összkalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium, nátrium és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
    • INR ≤1,5 ​​(kivéve, ha a beteg engedélyezett antikoagulánsokat kap, és az INR az adott antikoaguláns tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül). Szérum kreatinin
    • Májmetasztázisok hiányában alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST)
    • Összes bilirubin < ULN; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.

12. Beteg a rendelkezésre álló szabványos 12 elvezetéses EKG-val a szűréskor a következő paraméterekkel:

• QTcF intervallum a szűréskor
• Nyugalmi pulzusszám 50-90 bpm 13. Le kell tudnia nyelni a ribociklibet és a letrozol kapszulákat/tablettákat. 14. A tamoxifent vagy toremifint kapó betegeknél 5 felezési időnek kell lennie a randomizálás előtt.

A vizsgálatra jogosult betegek nem felelhetnek meg a következő kritériumok egyikének sem:

1. A beteg ismert túlérzékenységet mutat a ribociklib vagy a letrozol bármely segédanyagával szemben.
2. A betegnek egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot. Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegek kizártak.

3. Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az alábbi MINDEN feltételnek:

   • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
   • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt.
4. A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
5. A betegnek ismert HIV-fertőzése van (a tesztelés nem kötelező).
6. A betegnek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy nem kontrollált gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.).

7. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenességei, beleértve a következők bármelyikét:

   • A szűrést megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a coronaria bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás anamnézisében
   • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
   • Dokumentált kardiomiopátia
   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)
   • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok (pl. kamrai tachycardia), teljes bal oldali köteg blokk, magas fokú AV-blokk (pl. bifascicularis blokk, Mobitz II típusú és harmadfokú AV-blokk)

   • Hosszú QT-szindróma vagy családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:

     • A Torsades de Pointe (TdP) kockázati tényezői, beleértve a nem korrigált hipokalcémiát, hipokalémiát vagy hipomagnéziát, szívelégtelenség anamnézisében vagy klinikailag jelentős/tünetekkel járó bradycardiában.
     • Olyan gyógyszer(ek) egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a QT-intervallum meghosszabbításának kockázata és/vagy amelyek Torsades de Pointe-ot okoznak, és amelyet nem lehet abbahagyni (5 felezési időn belül vagy 7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt), vagy nem helyettesíthetők biztonságos alternatív gyógyszerrel
     • Képtelenség meghatározni a QT-intervallumot a szűrés során (QTcF, Fridericia korrekciójával)
     • A szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm ill

8. A beteg jelenleg a következő gyógyszerek valamelyikét kapja, és a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt 7 nappal nem lehet abbahagyni (a részletekért lásd az 1. táblázatot):

   • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
   • Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
   • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők.
9. Részvétel vizsgálati gyógyszer(ek)et érintő egyéb vizsgálatokban a randomizálást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében (amelyik hosszabb), vagy bármilyen más típusú orvosi kutatásban való részvétel, amelyről úgy ítélik meg, hogy tudományosan vagy orvosilag nem összeegyeztethető ezzel. tanulmány. Ha a beteget olyan másik vizsgálatba vonják be vagy tervezik, amely nem tartalmaz vizsgálati gyógyszert, a Novartis vizsgálat orvosi vezetőjének beleegyezése szükséges a jogosultság megállapításához.
10. A beteg jelenleg warfarint vagy más kumadin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett. Közvetlen hatású orális antikoagulánsok (DOACS) megengedettek.
11. A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból. A kortikoszteroidok alábbi alkalmazásai megengedettek: rövid ideig (5 nap) szisztémás kortikoszteroidok; bármilyen időtartamú helyi alkalmazás (például kiütés esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcsepp vagy helyi injekció (például intraartikuláris)
12. Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤4 hétig, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából ≤2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1-es vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivétel az alopecia) és/vagy akinél A csontvelő ≥25%-át (Ellis, 1961) sugározták be.
13. A betegen nagy műtéten esett át 14 napon belül a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopsziát nem tekintik jelentős műtétnek).
14. B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg.
15. Terhes vagy szoptató betegek.

16. Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 3 hétig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta

    A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése megerősítette.

17. Potens CYP3A4-inhibitorként ismert élelmiszerek vagy gyógyszerek, erős CYP3A4-induktorok, valamint olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot, kivéve, ha a tiltott egyidejű gyógyszer más olyan gyógyszerekkel helyettesíthető, amelyek kevésbé gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et vagy meghosszabbítja a QT-intervallumot (lásd a C függeléket a tiltott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekről).
18. Betegek, akiknek daganatai alacsony fokú savós karcinómát (LGSC) és magas fokú savós karcinómát (HGSC) is tartalmaznak
19. Olyan betegek, akiknek kórtörténetében vérképző őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció szerepel.