Trattamento con ribociclib e letrozolo nel carcinoma ovarico

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
3. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

4. Conferma istologica della diagnosi di carcinoma sieroso di basso grado dell'ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo; Diagnosi originale di carcinoma sieroso de novo di basso grado o Diagnosi originale di tumore borderline sieroso con successiva diagnosi di carcinoma sieroso di basso grado.

   • Al fine di prevenire l'inclusione di pazienti con carcinoma sieroso di alto grado, la diagnosi di carcinoma sieroso di basso grado sarà verificata come parte della revisione dello screening da parte di un patologo ginecologico. Il tessuto per la conferma può provenire da tumore primario o recidiva.

5. Il paziente deve avere una malattia ricorrente e misurabile secondo RECIST v1.1.
6. Non ci sono restrizioni sul numero di terapie precedenti.
7. Il paziente non può aver ricevuto in precedenza un precedente inibitore della chinasi ciclina dipendente (CDKi). I pazienti che sono stati trattati con letrozolo o un altro inibitore dell'aromatasi per altre indicazioni non devono aver assunto il farmaco per 6 mesi prima di iniziare il letrozolo per questo studio e potrebbero non aver progredito con il trattamento.
8. Le pazienti non devono avere una funzione ovarica residua per essere incluse. Nelle donne che hanno almeno un ovaio ritenuto, la menopausa deve essere confermata con conferma di laboratorio. Le donne che hanno funzione ovarica sono idonee ma devono essere sottoposte a soppressione ormonale. La menopausa deve essere confermata con conferma di laboratorio, per includere un livello di estradiolo poiché questo viene valutato entro 8 settimane dall'assunzione di tamoxifene da parte della paziente.
9. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

10. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie o procedure chirurgiche al grado CTCAE ≤ 1 del National Cancer Institute (NCI). Pazienti con neuropatia indotta da taxani di grado 1, alopecia di qualsiasi grado, amenorrea o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dell'investigatore sono ammissibili. 1. Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
    • Piastrine ≥100 × 109/L
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL
    • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
    • INR ≤1,5 ​​(a meno che il paziente non riceva anticoagulanti consentiti e l'INR rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto per quell'anticoagulante entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio). Siero di creatinina
    • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST)
    • Bilirubina totale < ULN; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.

12. Paziente con ECG standard a 12 derivazioni disponibile con i seguenti parametri allo screening:

• Intervallo QTcF allo screening
• Frequenza cardiaca a riposo 50-90 bpm 13. Deve essere in grado di deglutire capsule/compresse di ribociclib e letrozolo. 14. I pazienti che ricevono tamoxifene o toremifina devono avere un periodo di washout di 5 emivite prima della randomizzazione.

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di ribociclib o letrozolo.
2. - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo. Sono esclusi i pazienti con metastasi cerebrali note.

3. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

   • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
   • Tumore del SNC clinicamente stabile al momento dello screening e che non riceve steroidi e/o farmaci antiepilettici che inducono enzimi per le metastasi cerebrali.
4. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
5. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
6. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).

7. Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate e/o anomalie della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

   • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
   • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentata
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)
   • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, tipo Mobitz II e blocco AV di terzo grado)

   • Sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita, o una qualsiasi delle seguenti:

     • Fattori di rischio per Torsades de Pointe (TdP) inclusa ipocalcemia non corretta, ipokaliemia o ipomagnesemia, anamnesi di insufficienza cardiaca o anamnesi di bradicardia clinicamente significativa/sintomatica.
     • Uso concomitante di farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT e/o noti per causare torsioni di punta che non possono essere interrotti (entro 5 emivite o 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio) o sostituiti da farmaci alternativi sicuri
     • Incapacità di determinare l'intervallo QT allo screening (QTcF, utilizzando la correzione di Fridericia)
     • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o

8. Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (vedere la Tabella 1 per i dettagli):

   • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
   • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
   • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari.
9. Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 30 giorni prima della randomizzazione o entro 5 emivite del prodotto sperimentale (qualunque sia il più lungo) o partecipazione a qualsiasi altro tipo di ricerca medica giudicata non compatibile dal punto di vista scientifico o medico con questo studio. Se il paziente è arruolato o pianificato per essere arruolato in un altro studio che non coinvolge un farmaco sperimentale, è necessario l'accordo del responsabile medico dello studio Novartis per stabilire l'idoneità.
10. Il paziente è attualmente in trattamento con warfarin o altro anticoagulante derivato dalla cumadina per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux. Sono consentiti gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOACS).
11. - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento. Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: corticosteroidi sistemici di breve durata (<5 giorni); qualsiasi durata di applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)
12. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui ≥25% del midollo osseo (Ellis, 1961) è stato irradiato.
13. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
14. Paziente con punteggio Child-Pugh B o C.
15. Pazienti in gravidanza o allattamento.

16. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 3 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up

    Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

17. Uso corrente di alimenti o farmaci noti per essere potenti inibitori del CYP3A4, farmaci noti per essere potenti induttori del CYP3A4 e farmaci noti per prolungare l'intervallo QT a meno che il farmaco concomitante proibito non possa essere sostituito da altri farmaci con minore potenziale di inibizione o induzione del CYP3A4 o prolungare l'intervallo QT (vedere l'Appendice C per i farmaci concomitanti vietati).
18. Pazienti i cui tumori contengono sia carcinoma sieroso di basso grado (LGSC) che carcinoma sieroso di alto grado (HGSC)
19. Pazienti con anamnesi di trapianto di cellule staminali emopoietiche o di midollo osseo.