Tratamiento con ribociclib y letrozol en el cáncer de ovario

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. El paciente ha firmado el Consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.
2. Edad > 18 años al momento de ingresar al estudio.
3. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

4. Confirmación histológica del diagnóstico de carcinoma seroso de bajo grado de ovario, trompa de Falopio o peritoneo; Diagnóstico original de carcinoma seroso de bajo grado de novo o Diagnóstico original de tumor seroso borderline con diagnóstico posterior de carcinoma seroso de bajo grado.

   • Para evitar la inclusión de pacientes con carcinoma seroso de alto grado, un patólogo ginecológico verificará el diagnóstico de carcinoma seroso de bajo grado como parte de la revisión de detección. El tejido para confirmación puede ser de tumor primario o de recurrencia.

5. El paciente debe tener una enfermedad recurrente y medible según RECIST v1.1.
6. No hay restricciones en el número de terapias previas.
7. El paciente no puede haber recibido previamente un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina (CDKi). Los pacientes que fueron tratados con letrozol u otro inhibidor de la aromatasa para otras indicaciones no deben haber tomado el medicamento durante los 6 meses anteriores al inicio de letrozol para este ensayo y es posible que no hayan progresado en el tratamiento.
8. Las pacientes no deben tener función ovárica remanente para ser incluidas. En mujeres que tienen al menos un ovario retenido, la menopausia debe confirmarse con confirmación de laboratorio. Las mujeres que tienen función ovárica son elegibles, pero deben someterse a supresión hormonal. La menopausia debe confirmarse con confirmación de laboratorio, para incluir un nivel de estradiol, ya que esto se evalúa dentro de las 8 semanas posteriores a que la paciente haya estado tomando tamoxifeno.
9. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2

10. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de terapias o procedimientos quirúrgicos previos al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) CTCAE Grado ≤ 1. Pacientes con neuropatía inducida por taxanos de grado 1, alopecia de cualquier grado, amenorrea u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente según el criterio del investigador son elegibles. 1. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio en la selección:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
    • Plaquetas ≥100 × 109/L
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio
    • INR ≤1.5 (a menos que el paciente esté recibiendo anticoagulantes permitidos y el INR esté dentro del rango terapéutico de uso previsto para ese anticoagulante dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio). Suero de creatinina
    • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST)
    • Bilirrubina total <LSN; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.

12. Paciente con ECG estándar de 12 derivaciones disponible con los siguientes parámetros en la selección:

• Intervalo QTcF en la selección
• Frecuencia cardíaca en reposo 50-90 lpm 13. Debe poder tragar cápsulas/tabletas de ribociclib y letrozol. 14 Los pacientes que reciben tamoxifeno o toremifina deben tener un período de lavado de 5 semividas antes de la aleatorización.

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de ribociclib o letrozol.
2. El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa. Se excluyen los pacientes con metástasis cerebrales conocidas.

3. Pacientes con compromiso del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

   • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
   • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
4. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
5. El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria).
6. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.).

7. Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidades de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 6 meses anteriores a la selección
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Miocardiopatía documentada
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
   • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado)

   • Síndrome de QT prolongado o antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o cualquiera de los siguientes:

     • Factores de riesgo de Torsades de Pointe (TdP) que incluyen hipocalcemia, hipopotasemia o hipomagnesemia no corregidas, antecedentes de insuficiencia cardíaca o antecedentes de bradicardia clínicamente significativa/sintomática.
     • Uso concomitante de medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT y/o que se sabe que causan Torsades de Pointe que no se pueden suspender (dentro de las 5 vidas medias o 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio) o reemplazarse por medicamentos alternativos seguros
     • Incapacidad para determinar el intervalo QT en el cribado (QTcF, utilizando la corrección de Fridericia)
     • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o

8. El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede interrumpirse 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio (consulte la Tabla 1 para obtener detalles):

   • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
   • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
   • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos.
9. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización o dentro de las 5 semividas del producto en investigación (lo que sea más largo) o participación en cualquier otro tipo de investigación médica que no se considere científica o médicamente compatible con este estudiar. Si el paciente está inscrito o planea inscribirse en otro estudio que no involucre un fármaco en investigación, se requiere el acuerdo del director médico del estudio de Novartis para establecer la elegibilidad.
10. El paciente está recibiendo actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de cumadina para tratamiento, profilaxis o de otra manera. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux. Se permiten los anticoagulantes orales de acción directa (DOACS).
11. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento. Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: una duración corta (<5 días) de corticosteroides sistémicos; cualquier duración de aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)
12. Paciente que haya recibido radioterapia ≤4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quien Se irradió ≥25% de la médula ósea (Ellis, 1961).
13. El paciente se sometió a una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se recuperó de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).
14. Paciente con Child-Pugh score B o C.
15. Pacientes que están embarazadas o amamantando.

16. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 3 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.

    Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

17. Uso actual de alimentos o medicamentos que se sabe que son potentes inhibidores de CYP3A4, medicamentos que se sabe que son potentes inductores de CYP3A4 y medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT a menos que la medicación concomitante prohibida pueda ser reemplazada por otros medicamentos con menos potencial para inhibir o inducir CYP3A4 o prolongar el intervalo QT (Ver Apéndice C para Medicamentos Concomitantes Prohibidos).
18. Pacientes cuyos tumores contienen carcinoma seroso de bajo grado (LGSC) y carcinoma seroso de alto grado (HGSC)
19. Pacientes con antecedentes de trasplante de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.