Bronkodilaterende effekt av RPL554 administrert i tillegg til Tiotropium/Olodaterol hos pasienter med KOLS

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke
2. Mann eller kvinne i alderen 40 og 80 år
3. For menn, ikke å donere sæd og enten være seksuelt avholdende eller bruke prevensjon som spesifisert i protokollen. For kvinner, vær i ikke-fertil alder eller bruk en svært effektiv form for prevensjon
4. 12-avlednings-EKG med hjertefrekvens mellom 45 og 90 slag per minutt, QTcF ≤450 msek for menn og ≤ 470 msek for kvinner, QRS-intervall ≤120 msek og ingen klinisk signifikant abnormitet inkludert morfologi
5. Screening Holter-rapport med minimum 18 timers opptak som kan evalueres for rytmeanalyse som ikke viser noen abnormitet som indikerer en betydelig svekkelse av pasientsikkerheten eller som kan svekke tolkningen betydelig
6. I stand til å overholde alle studiebegrensninger og prosedyrer, inkludert evnen til å bruke studienebulisatoren og Respimat® riktig.
7. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 36 kg/m2 og minimumsvekt på 45 kg.
8. KOLS-diagnose i minst 1 år og klinisk stabil KOLS i 4 uker

9. Post-bronkodilatator (to drag salbutamol/albuterol etterfulgt av to drag ipratropium) spirometri ved screening:

   • Post-bronkodilatator FEV1/forsert vitalkapasitet (FVC)-forhold på ≤0,70
   • Post-bronkodilatator FEV1 ≥30 % og ≤70 % av antatt normal
   • Viser ≥150 ml økning fra pre-bronkodilatator FEV1
10. Et røntgenbilde av thorax som ikke viser abnormiteter, som er både klinisk signifikante og ikke relatert til KOLS.

12. Oppfyll de samtidige medisineringsrestriksjonene og forvent å gjøre det for resten av studien.

13. Nåværende og tidligere røykere med røykehistorie på ≥10 pakkeår. 14. Kan trekke seg fra langtidsvirkende bronkodilatatorer i løpet av studien, og korttidsvirkende bronkodilatatorer i 8 timer før dosering.

Ekskluderingskriterier:

1. En historie med livstruende KOLS inkludert innleggelse på intensivavdeling og/eller behov for intubasjon.
2. KOLS-eksaserbasjon som krever orale eller parenterale steroider, eller nedre luftveisinfeksjon som krever antibiotika, i løpet av de siste 3 månedene
3. En historie med én eller flere sykehusinnleggelser for kols de siste 12 månedene
4. Intoleranse eller overfølsomhet overfor tiotropium, olodaterol, atropin, ipratropium eller RPL554.
5. Bevis for cor pulmonale eller klinisk signifikant pulmonal hypertensjon.
6. Andre luftveislidelser
7. Tidligere lungereseksjon eller lungereduksjonsoperasjon.
8. Bruk av orale KOLS-medisiner, unntatt mukolytika, de siste 3 månedene
9. Lungerehabilitering, med mindre slik behandling har vært stabil de siste 4 ukene
10. Historie om, eller grunn til å tro at en pasient har misbrukt narkotika eller alkohol i løpet av de siste 5 årene.
11. Manglende evne til å utføre akseptabel spirometri eller pletysmografi av hele kroppen
12. Fikk et eksperimentelt medikament innen 30 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er lengst.
13. Pasienter med ukontrollert sykdom som etterforskeren mener er klinisk signifikant. Dette inkluderer enhver leversykdom, eller en alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase >2 x øvre normalgrense (ULN).
14. Dokumentert kardiovaskulær sykdom: arytmier, angina, nylig (
15. Bruk av ikke-selektive orale β-blokkere.
16. Større operasjon (som krever generell anestesi) i løpet av de siste 6 ukene eller vil ikke ha kommet seg helt etter operasjonen, eller planlagt operasjon gjennom slutten av studien.
17. En avslørt historie eller en kjent for etterforskeren, med betydelig manglende samsvar i tidligere undersøkelsesstudier eller med foreskrevne medisiner.
18. Nødvendig bruk av oksygenbehandling, selv av og til.
19. Symptomatisk prostatahyperplasi eller blærehalsobstruksjon eller med trangvinklet glaukom.
20. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem innen 5 år, med unntak av lokaliserte hudkreftformer (basal eller plateepitel).
21. Klinisk signifikante unormale verdier for sikkerhetslaboratorietester (hematologi, biokjemi, virologi eller urinanalyse) som bestemt av etterforskeren
22. Enhver annen grunn som etterforskeren vurderer gjør pasienten uegnet til å delta.