Efeito broncodilatador do RPL554 administrado em adição ao tiotrópio/olodaterol em pacientes com DPOC

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito
2. Homem ou mulher com idade entre 40 e 80 anos
3. Para os homens, não doar esperma e ser sexualmente abstinente ou usar métodos contraceptivos conforme especificado pelo protocolo. Para as mulheres, não ter potencial para engravidar ou usar uma forma altamente eficaz de contracepção
4. ECG de 12 derivações com frequência cardíaca entre 45 e 90 batimentos por minuto, QTcF ≤450 ms para homens e ≤ 470 ms para mulheres, intervalo QRS ≤120 ms e nenhuma anormalidade clinicamente significativa, incluindo morfologia
5. Triagem Relatório de Holter com um mínimo de 18 horas de registro que pode ser avaliado para análise de ritmo sem nenhuma anormalidade que indique um comprometimento significativo da segurança do paciente ou que possa prejudicar significativamente a interpretação
6. Capaz de cumprir todas as restrições e procedimentos do estudo, incluindo a capacidade de usar o nebulizador do estudo e o Respimat® corretamente.
7. Índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 36 kg/m2 e peso mínimo de 45 kg.
8. Diagnóstico de DPOC há pelo menos 1 ano e DPOC clinicamente estável há 4 semanas

9. Espirometria pós-broncodilatador (duas inalações de salbutamol/albuterol seguidas de duas inalações de ipratrópio) na Triagem:

   • Relação VEF1/capacidade vital forçada (CVF) pós-broncodilatador de ≤0,70
   • VEF1 pós-broncodilatador ≥30% e ≤70% do normal previsto
   • Demonstra aumento de ≥150 mL do VEF1 pré-broncodilatador
10. Uma radiografia de tórax sem anormalidades, que são clinicamente significativas e não relacionadas à DPOC.

12. Atender às restrições de medicação concomitante e espera-se que o faça pelo resto do estudo.

13. Fumantes e ex-fumantes com histórico de tabagismo ≥10 anos-maço. 14. Capaz de interromper broncodilatadores de ação prolongada durante o estudo e broncodilatadores de ação curta por 8 horas antes da dosagem.

Critério de exclusão:

1. Uma história de DPOC com risco de vida, incluindo internação na Unidade de Terapia Intensiva e/ou necessidade de intubação.
2. Exacerbação da DPOC que requer esteroides orais ou parenterais, ou infecção do trato respiratório inferior que requer antibióticos, nos últimos 3 meses
3. Histórico de uma ou mais internações por DPOC nos últimos 12 meses
4. Intolerância ou hipersensibilidade ao tiotrópio, olodaterol, atropina, ipratrópio ou RPL554.
5. Evidência de cor pulmonale ou hipertensão pulmonar clinicamente significativa.
6. Outros distúrbios respiratórios
7. Ressecção pulmonar prévia ou cirurgia de redução pulmonar.
8. Uso de medicamentos orais para DPOC, exceto mucolíticos, nos últimos 3 meses
9. Reabilitação pulmonar, a menos que tal tratamento tenha sido estável nas últimas 4 semanas
10. História ou razão para acreditar que um paciente tenha abuso de drogas ou álcool nos últimos 5 anos.
11. Incapacidade de realizar espirometria aceitável ou pletismografia de corpo inteiro
12. Recebeu um medicamento experimental em 30 dias ou cinco meias-vidas, o que for mais longo.
13. Pacientes com doença não controlada que o Investigador acredita serem clinicamente significativos. Isso inclui qualquer doença hepática ou alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase > 2 x limite superior do normal (LSN).
14. Doença cardiovascular documentada: arritmias, angina, recente (
15. Uso de β-bloqueadores orais não seletivos.
16. Cirurgia de grande porte (requerendo anestesia geral) nas últimas 6 semanas ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou cirurgia planejada até o final do estudo.
17. Uma história divulgada ou conhecida pelo Investigador, de não conformidade significativa em estudos investigativos anteriores ou com medicamentos prescritos.
18. Uso obrigatório de oxigenoterapia, mesmo que ocasionalmente.
19. Hiperplasia prostática sintomática ou obstrução do colo vesical ou com glaucoma de ângulo estreito.
20. História de malignidade de qualquer sistema orgânico dentro de 5 anos, com exceção de cânceres de pele localizados (células basais ou escamosas).
21. Valores anormais clinicamente significativos para testes laboratoriais de segurança (hematologia, bioquímica, virologia ou análise de urina) conforme determinado pelo investigador
22. Qualquer outro motivo que o investigador considere torna o paciente inadequado para participar.