Efecto broncodilatador de RPL554 administrado además de tiotropio/olodaterol en pacientes con EPOC

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito
2. Hombre o mujer de 40 y 80 años
3. Para los hombres, no donar esperma y mantener la abstinencia sexual o usar métodos anticonceptivos según lo especificado en el protocolo. Para las mujeres, no estar en edad fértil o usar una forma anticonceptiva altamente efectiva
4. ECG de 12 derivaciones con frecuencia cardíaca entre 45 y 90 latidos por minuto, QTcF ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres, intervalo QRS ≤ 120 ms y ninguna anomalía clínicamente significativa, incluida la morfología
5. Informe Holter de detección con un mínimo de 18 horas de registro que se pueda evaluar para el análisis del ritmo y no muestre anomalías que indiquen un deterioro significativo de la seguridad del paciente o que puedan afectar significativamente la interpretación
6. Capaz de cumplir con todas las restricciones y procedimientos del estudio, incluida la capacidad de usar el nebulizador del estudio y Respimat® correctamente.
7. Índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 36 kg/m2 y peso mínimo de 45 kg.
8. Diagnóstico de EPOC durante al menos 1 año y EPOC clínicamente estable durante 4 semanas

9. Espirometría posterior al broncodilatador (dos bocanadas de salbutamol/albuterol seguidas de dos bocanadas de ipratropio) en la selección:

   • Relación FEV1/capacidad vital forzada (FVC) posbroncodilatador ≤0,70
   • FEV1 posbroncodilatador ≥30 % y ≤70 % del valor normal previsto
   • Demuestra un aumento de ≥150 ml del FEV1 previo al broncodilatador
10. Una radiografía de tórax que no muestra anomalías, que son clínicamente significativas y no están relacionadas con la EPOC.

12. Cumplir con las restricciones de medicación concomitante y esperar que así sea durante el resto del estudio.

13. Fumadores actuales y anteriores con antecedentes de tabaquismo de ≥10 paquetes por año. 14. Capaz de retirarse de broncodilatadores de acción prolongada durante la duración del estudio y broncodilatadores de acción corta durante 8 horas antes de la dosificación.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de EPOC potencialmente mortal, incluido el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos y/o la necesidad de intubación.
2. Exacerbación de la EPOC que requiere esteroides orales o parenterales, o infección del tracto respiratorio inferior que requiere antibióticos, en los últimos 3 meses
3. Antecedentes de una o más hospitalizaciones por EPOC en los últimos 12 meses
4. Intolerancia o hipersensibilidad al tiotropio, olodaterol, atropina, ipratropio o RPL554.
5. Evidencia de cor pulmonale o hipertensión pulmonar clínicamente significativa.
6. Otros trastornos respiratorios
7. Resección pulmonar previa o cirugía de reducción pulmonar.
8. Uso de medicamentos orales para la EPOC, excepto mucolíticos, en los últimos 3 meses
9. Rehabilitación pulmonar, a menos que dicho tratamiento haya sido estable en las últimas 4 semanas
10. Antecedentes o razones para creer que un paciente ha abusado de drogas o alcohol en los últimos 5 años.
11. Incapacidad para realizar una espirometría aceptable o una pletismografía de cuerpo entero
12. Recibió un fármaco experimental dentro de los 30 días o cinco vidas medias, lo que sea más largo.
13. Pacientes con enfermedad no controlada que el investigador cree que son clínicamente significativos. Esto incluye cualquier enfermedad hepática o una alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa >2 veces el límite superior de lo normal (LSN).
14. Enfermedad cardiovascular documentada: arritmias, angina, reciente (
15. Uso de β-bloqueantes orales no selectivos.
16. Cirugía mayor (que requiere anestesia general) en las últimas 6 semanas o no se habrá recuperado por completo de la cirugía o cirugía planificada hasta el final del estudio.
17. Un historial divulgado o conocido por el Investigador, de incumplimiento significativo en estudios de investigación previos o con medicamentos prescritos.
18. Necesario uso de oxigenoterapia, incluso de forma ocasional.
19. Hiperplasia prostática sintomática u obstrucción del cuello vesical o con glaucoma de ángulo estrecho.
20. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema de órganos dentro de los 5 años, con la excepción de cánceres de piel localizados (células basales o escamosas).
21. Valores anormales clínicamente significativos para las pruebas de laboratorio de seguridad (hematología, bioquímica, virología o análisis de orina) según lo determine el investigador
22. Cualquier otra razón que el Investigador considere que hace que el paciente no sea apto para participar.