Kreftkjemoprevensjon av metforminhydroklorid i orale potensielt ondartede lesjoner

Ideen med å identifisere orale lesjoner med en precancerøs natur, det vil si i betydningen å relatere til en patologisk prosess med økt risiko for fremtidig malign utvikling, er selvfølgelig å forhindre at oppriktig malignitet oppstår i det berørte området.

I 2005 kategoriserte WHO enhver lesjon eller tilstand som kan øke risikoen for ondartet transformasjon som en "oral potensielt malign lidelse" (OPMD). Tidlig påvisning av kreftutvikling fra orale premaligne lesjoner (OPL) spiller en viktig rolle i vellykket behandling. Behandlingen av OPMD varierer i henhold til type lesjon og er ofte forskjellig mellom behandlingssentre. Det er imidlertid fortsatt uklart om eksisjon av leukoplaki/erytroplaki beskytter pasienter mot utvikling av OSCC, og det er ikke utført noen randomiserte kontrollerte studier for å løse dette problemet.

Ulike behandlingsmodaliteter, som systemiske terapier og kirurgisk fjerning, har blitt foreslått. De systemiske terapiene som er testet så langt inkluderer retinoider, ekstrakter av grønn te, hemmere av cyclooxygenase-2 og epidermal vekstfaktor, og peroksisomproliferatoraktiverte reseptor-c-agonister, men det er ingen generelt godkjent standard systemisk terapiregime så langt.

Lokal fjerning inkluderer fotodynamisk terapi, laserterapi, kryoterapi og konvensjonell fjerning med skalpell, men ingen behandling har så langt oppnådd universell godkjenning, ingen behandling har så langt vært utsatt for en randomisert klinisk studie (RCT), og ingen behandling har vist seg å forhindre tilbakefall eller signifikant redusere malign utvikling i langsiktige oppfølgingsstudier. Det er godt etablert at ingen behandling resulterer i malign utvikling med en årlig rate på 2-3 %.

Det overordnede formålet med behandlingen er derfor å redusere denne prosentandelen. Situasjonen er imidlertid å ta ansvar for pasientenes velferd fortsatt er, slik det har vært så langt: til tross for behandling forekommer kreft i enkelte typer lesjoner, så det viktige spørsmålet er om skaden på pasientene ved ikke å behandle eller ved å behandle dem? Mangel på randomiserte kliniske studier står for dette vedvarende spørsmålet, og mens man venter på at slike studier skal rapporteres, er det nødvendig å reflektere over de eksisterende scenariene.

Feltkreftdannelse For å forklare hvorfor kirurgi ikke alltid er gunstig, har det blitt nevnt at de synlige lesjonene kan være omgitt av genetisk endrede, kreftstigmatiserte epitelceller som ikke er avslørt ved rutinemessig klinisk inspeksjon og histologisk undersøkelse. Et mulig utfall av slike egenskaper er åpenbart manglende reseksjon av alt berørt vev med tilbakefall og utvikling av karsinom fra gjenværende genetisk endrede celler.

Introduksjon til MicroRNA MikroRNA (miRNA) er ikke-kodende regulatoriske RNA-molekyler på 19-25 nukleotider lange. miRNA spiller en viktig rolle i å opprettholde vevshomeostase ved å regulere mange prosesser som cellulær proliferasjon, differensiering, migrasjon, apoptose, overlevelse og morfogenese.

Det er anslått at det menneskelige genomet kan inneholde opptil 1000 miRNA. Selv om miRNA ikke er direkte involvert i koding av proteiner, antas de å kontrollere uttrykket av mer enn en tredjedel av alle proteinkodende gener som er tilstede i det menneskelige genomet. Historisk har miRNA blitt sett på som negative regulatorer av genuttrykk. Nylig arbeid av Vasudevan et al., har imidlertid vist at en liten undergruppe av miRNA i det menneskelige genomet også kan forbedre genuttrykk.

MiRNAs rolle i kreft MiRNAs rolle i kreft har blitt gjentatt og etablert av mange studier som har vist at miRNA-signaturer (dvs. mRNA-ekspresjonsprofiler) kan være nyttige for å klassifisere kreft hos mennesker. Disse studiene har identifisert "kreftrelaterte miRNA" gjennom å undersøke ekspresjonsprofiler i matchet normalt vev og tumorvev, så vel som i kroppsvæsker. I tillegg har et stort antall studier vist at miRNA kan spille en rolle i å regulere uttrykket av onkogener og tumorsuppressorgener, mens andre har vist at miRNA-gensletting eller -mutasjon kan føre til kreftinitiering, progresjon og metastasering. Calin et al., var de første som demonstrerte at et differensielt uttrykk av miRNA kan gi nyttige verktøy i diagnostisering og prognose av kreft hos mennesker.

MikroRNA som diagnostiske verktøy Mange miRNA er unikt og differensielt uttrykt i visse vev sammenlignet med normalt tilstøtende vev. Disse små RNA-molekylene kan ha diagnostisk eller prognostisk verdi, ettersom miRNA-ekspresjonsprofiler gjenspeiler tumoropprinnelse, stadium og andre patologiske faktorer. For eksempel er uttrykket av miRNA let-7 nedregulert i lungekreft, men ikke i andre kreftformer, som bryst- eller tykktarmskreft. Disse observasjonene antyder at miRNA kan brukes som biomarkører og diagnostiske verktøy for kreftdeteksjon. Dessuten kan miRNA-er fungere som nøyaktige molekylære markører også fordi de er relativt stabile og motstandsdyktige mot RNase-nedbrytning - sannsynligvis på grunn av deres lille størrelse.

miR-21 og miR-200 ser ut til å være spesielt relevante for OSCC. Hemming av miR-21 i tungekreftceller in vitro reduserer overlevelse og forankringsuavhengig vekst. miR-21 øker spredning, migrasjon og forankringsuavhengig vekst av HNSCC-celler in vitro og i musemodeller, og øker dermed det onkogene potensialet til disse cellene.

Påvisning av miRNA i kroppsvæsker Med fremskrittene innen molekylærbiologiske teknikker og den økende kunnskapen om tumorpatogenese, anses biomarkører nå som et effektivt supplement, i forbindelse med histologisk undersøkelse, for å lette kliniske beslutninger. Ekstracellulære miRNA i serum, plasma, spytt og urin har nylig vist seg å være assosiert med ulike patologiske tilstander, inkludert kreft. De fleste av de sirkulerende miRNA-ene er inkludert i lipid- eller lipoproteinkomplekser, som apoptotiske legemer, mikrovesikler eller eksosomer, noe som gjør dem utilgjengelige for nedbrytning av RNAser. Lawrie og kolleger var de første som observerte forhøyede nivåer av miRNA-21 i serumprøver samlet inn fra pasienter med stor B-celle lymfom.

Forklaring på valg av komparatorer:

Kontroll/komparator : Pasienter som får standardbehandling sammen med PLACEBO-stivelsestabletter.

Behandlingsstrategier for pasienter med OPL faller inn i tre kategorier: nøye observasjon, kirurgisk fjerning og ablasjon, og medisinske terapier. Grunnpilaren i terapien er observasjon ved bruk av hyppige kliniske undersøkelser. Hyppigheten av undersøkelser bør tilpasses individuelle pasientfaktorer som det kliniske utseendet og stadiet av lesjonen; tilstedeværelse av dysplasi; fortsatt bruk av tobakk, alkohol eller Areca quid; pålitelighet; og tilgang til medisinsk behandling.