Krebs-Chemoprävention durch Metforminhydrochlorid bei oralen potenziell bösartigen Läsionen

Die Idee, orale Läsionen mit präkanzeröser Natur zu identifizieren, d. h. im Sinne eines pathologischen Prozesses mit einem erhöhten Risiko für eine zukünftige maligne Entwicklung, besteht natürlich darin, das Auftreten einer offenen Malignität in dem betroffenen Bereich zu verhindern.

Im Jahr 2005 stufte die WHO alle Läsionen oder Zustände, die das Risiko einer malignen Transformation erhöhen können, als „orale potenziell maligne Erkrankung“ (OPMD) ein. Die Früherkennung der Krebsentwicklung aus oralen prämalignen Läsionen (OPLs) spielt eine wichtige Rolle für eine erfolgreiche Therapie. Das Management von OPMDs variiert je nach Art der Läsion und unterscheidet sich oft zwischen den Behandlungszentren. Es bleibt jedoch unklar, ob die Exzision von Leukoplakie/Erythroplakie Patienten vor der Entwicklung von OSCC schützt, und es wurden keine randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt, um dieses Problem anzugehen.

Verschiedene Behandlungsmodalitäten, wie systemische Therapien und chirurgische Entfernung, wurden vorgeschlagen. Die bisher getesteten systemischen Therapien umfassen Retinoide, Extrakte aus grünem Tee, Inhibitoren der Cyclooxygenase-2 und des epidermalen Wachstumsfaktors sowie Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor-c-Agonisten, aber es gibt bisher kein allgemein zugelassenes systemisches Standardtherapieschema.

Die lokale Entfernung umfasst photodynamische Therapie, Lasertherapie, Kryotherapie und konventionelle Entfernung durch Skalpell, aber bisher hat keine Behandlung eine allgemeine Zulassung gefunden, keine Behandlung wurde bisher einer randomisierten klinischen Studie (RCT) unterzogen und keine Behandlung hat gezeigt, dass sie verhindert Rezidiv oder signifikante Verringerung der malignen Entwicklung in Langzeit-Follow-up-Studien. Es ist allgemein bekannt, dass keine Behandlung zu einer bösartigen Entwicklung mit einer jährlichen Rate von 2-3 % führt.

Der Gesamtzweck der Behandlung besteht daher darin, diesen Prozentsatz zu reduzieren. Die Situation, Verantwortung für das Wohlergehen der Patienten zu übernehmen, ist jedoch immer noch so wie bisher: Trotz Behandlung treten bei einigen Arten von Läsionen Krebs auf, daher ist die wichtige Frage, ob die Patienten durch Nichtbehandlung geschädigt werden oder indem man sie behandelt? Das Fehlen randomisierter klinischer Studien erklärt diese hartnäckige Frage, und während man darauf wartet, dass solche Studien gemeldet werden, ist es notwendig, über die bestehenden Szenarien nachzudenken.

Feldkanzerisierung Um zu erklären, warum eine Operation möglicherweise nicht immer von Vorteil ist, wurde erwähnt, dass die sichtbaren Läsionen von genetisch veränderten, krebs-stigmatisierten Epithelzellen umgeben sein können, die bei routinemäßiger klinischer Untersuchung und histologischer Untersuchung nicht entdeckt werden können. Eine mögliche Folge solcher Merkmale ist offensichtlich eine fehlende Resektion des gesamten betroffenen Gewebes mit Rezidiv und Entwicklung eines Karzinoms aus verbleibenden genetisch veränderten Zellen.

Einführung in MicroRNA MicroRNAs (miRNAs) sind nichtkodierende regulatorische RNA-Moleküle mit einer Länge von 19-25 Nukleotiden. miRNAs spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase, indem sie viele Prozesse wie Zellproliferation, Differenzierung, Migration, Apoptose, Überleben und Morphogenese regulieren.

Es wird geschätzt, dass das menschliche Genom bis zu 1.000 miRNAs beherbergen kann. Obwohl miRNAs nicht direkt an der Kodierung von Proteinen beteiligt sind, wird angenommen, dass sie die Expression von mehr als einem Drittel aller proteinkodierenden Gene im menschlichen Genom kontrollieren. In der Vergangenheit wurden miRNAs als negative Regulatoren der Genexpression angesehen. Jüngste Arbeiten von Vasudevan et al. haben jedoch gezeigt, dass eine kleine Untergruppe von miRNAs innerhalb des menschlichen Genoms auch die Genexpression verbessern kann.

Rolle von miRNAs bei Krebs Die Rolle von miRNAs bei Krebs wurde wiederholt und durch viele Studien bestätigt, die gezeigt haben, dass miRNA-Signaturen (d. h. mRNA-Expressionsprofile) für die Klassifizierung menschlicher Krebsarten nützlich sein können. Diese Studien haben "krebsbezogene miRNAs" durch die Untersuchung von Expressionsprofilen in übereinstimmenden normalen und Tumorgeweben sowie in Körperflüssigkeiten identifiziert. Darüber hinaus hat eine große Anzahl von Studien gezeigt, dass miRNAs eine Rolle bei der Regulierung der Expression von Onkogenen und Tumorsuppressorgenen spielen können, während andere gezeigt haben, dass die Deletion oder Mutation von miRNA-Genen zur Entstehung, Progression und Metastasierung von Krebs führen kann. Calin et al. waren die ersten, die zeigten, dass eine differentielle Expression von miRNAs nützliche Werkzeuge bei der Diagnose und Prognose von Krebserkrankungen beim Menschen bereitstellen kann.

MicroRNAs als diagnostische Werkzeuge Viele miRNAs werden in bestimmten Geweben im Vergleich zu normalen angrenzenden Geweben einzigartig und unterschiedlich exprimiert. Diese kleinen RNA-Moleküle können einen diagnostischen oder prognostischen Wert haben, da miRNA-Expressionsprofile den Tumorursprung, das Stadium und andere pathologische Faktoren widerspiegeln. Beispielsweise ist die Expression von miRNA let-7 bei Lungenkrebs herunterreguliert, nicht jedoch bei anderen Krebsarten wie Brust- oder Dickdarmkrebs. Diese Beobachtungen legen nahe, dass miRNAs als Biomarker und diagnostische Werkzeuge zur Krebserkennung verwendet werden können. Darüber hinaus können miRNAs als genaue molekulare Marker fungieren, auch weil sie relativ stabil und resistent gegen RNase-Abbau sind – wahrscheinlich aufgrund ihrer geringen Größe.

miR-21 und miR-200 scheinen für OSCC besonders relevant zu sein. Die Hemmung von miR-21 in Zungenkrebszellen in vitro reduziert das Überleben und das verankerungsunabhängige Wachstum. miR-21 erhöht die Proliferation, Migration und das von der Verankerung unabhängige Wachstum von HNSCC-Zellen in vitro und in Mausmodellen und erhöht dadurch das onkogene Potenzial dieser Zellen.

Nachweis von miRNAs in Körperflüssigkeiten Mit den Fortschritten molekularbiologischer Techniken und dem zunehmenden Wissen über die Pathogenese von Tumoren gelten Biomarker heute als wirksame Ergänzung zur histologischen Untersuchung, um die klinische Entscheidungsfindung zu erleichtern. Es wurde kürzlich gezeigt, dass extrazelluläre miRNAs in Serum, Plasma, Speichel und Urin mit verschiedenen pathologischen Zuständen, einschließlich Krebs, assoziiert sind. Die meisten zirkulierenden miRNAs sind in Lipid- oder Lipoproteinkomplexen enthalten, wie z. B. apoptotische Körperchen, Mikrovesikel oder Exosomen, wodurch sie für den Abbau durch RNAsen unzugänglich sind. Lawrie und Kollegen waren die ersten, die erhöhte miRNA-21-Spiegel in Serumproben von Patienten mit großem B-Zell-Lymphom beobachteten.

Erläuterung zur Wahl der Komparatoren:

Kontrolle/Vergleichspräparat: Patienten, die die Standardbehandlung zusammen mit PLACEBO-Stärketabletten erhalten.

Behandlungsstrategien für Patienten mit OPLs lassen sich in drei Kategorien einteilen: genaue Beobachtung, chirurgische Entfernung und Ablation sowie medizinische Therapien. Die Hauptstütze der Therapie ist die Beobachtung durch häufige klinische Untersuchungen. Die Untersuchungshäufigkeit sollte auf individuelle Patientenfaktoren wie klinisches Erscheinungsbild und Läsionsstadium abgestimmt werden; Vorhandensein von Dysplasie; fortgesetzter Konsum von Tabak, Alkohol oder Areca-Quid; Zuverlässigkeit; und Zugang zu medizinischer Versorgung.