Quimioprevenção do Câncer por Cloridrato de Metformina em Lesões Orais Potencialmente Malignas

A ideia de identificar lesões bucais de natureza pré-cancerígena, ou seja, no sentido de pertencer a um processo patológico com risco aumentado de malignidade futura, é claro, é evitar que uma malignidade franca ocorra na área afetada.

Em 2005, a OMS categorizou qualquer lesão ou condição que pode aumentar o risco de transformação maligna como uma 'distúrbio oral potencialmente maligno' (OPMD). A detecção precoce do desenvolvimento do câncer a partir de lesões pré-malignas orais (OPLs) desempenha um papel importante no sucesso da terapia. A gestão de OPMDs varia de acordo com o tipo de lesão e muitas vezes difere entre os centros de tratamento. No entanto, ainda não está claro se a excisão de leucoplasia/eritroplasia protege os pacientes contra o desenvolvimento de OSCC e nenhum estudo controlado randomizado foi realizado para abordar esse problema.

Várias modalidades de tratamento, como terapias sistêmicas e remoção cirúrgica, têm sido sugeridas. As terapias sistêmicas testadas até agora incluem retinóides, extratos de chá verde, inibidores da ciclooxigenase-2 e do fator de crescimento epidérmico e agonistas do receptor c ativado por proliferadores de peroxissoma, mas não há nenhum regime de terapia sistêmica padrão geralmente aprovado até o momento.

A remoção local inclui terapia fotodinâmica, terapia a laser, crioterapia e remoção convencional por bisturi, mas até agora nenhum tratamento obteve aprovação universal, nenhum tratamento foi submetido a um ensaio clínico randomizado (ECR) e nenhum tratamento demonstrou prevenir recorrência ou reduzir significativamente o desenvolvimento maligno em estudos de acompanhamento de longo prazo. Está bem estabelecido que nenhum tratamento resulta em desenvolvimento maligno a uma taxa anual de 2-3%.

O objetivo geral do tratamento, portanto, é reduzir esse percentual. No entanto, a situação ainda é assumir a responsabilidade pelo bem-estar dos pacientes, como tem sido até agora: apesar do tratamento, em alguns tipos de lesões ocorrem cânceres, então a questão importante é se o dano aos pacientes por não tratar ou tratando-os? A falta de ensaios clínicos randomizados responde por essa questão persistente e, enquanto se espera que tais estudos sejam relatados, é necessário refletir sobre os cenários existentes.

Cancerização de campo Para explicar por que a cirurgia nem sempre pode ser benéfica, foi mencionado que as lesões visíveis podem estar cercadas por células epiteliais geneticamente alteradas e estigmatizadas por câncer, não reveladas por inspeção clínica de rotina e exame histológico. Um resultado possível de tais características é obviamente a falta de ressecção de todo o tecido afetado com recorrência e desenvolvimento de carcinoma a partir de células residuais geneticamente alteradas.

Introdução ao MicroRNA MicroRNAs (miRNAs) são moléculas de RNA reguladoras não codificantes de 19-25 nucleotídeos de comprimento. Os miRNAs desempenham um papel importante na manutenção da homeostase tecidual, regulando muitos processos, como proliferação celular, diferenciação, migração, apoptose, sobrevivência e morfogênese.

Estima-se que o genoma humano pode abrigar até 1.000 miRNAs. Embora os miRNAs não estejam diretamente envolvidos na codificação de proteínas, acredita-se que eles controlem a expressão de mais de um terço de todos os genes codificadores de proteínas presentes no genoma humano. Historicamente, os miRNAs têm sido vistos como reguladores negativos da expressão gênica. Um trabalho recente de Vasudevan et al., no entanto, mostrou que um pequeno subconjunto de miRNAs dentro do genoma humano também pode aumentar a expressão gênica.

Papel dos miRNAs no câncer O papel do miRNA no câncer foi reiterado e estabelecido por muitos estudos que mostraram que as assinaturas de miRNA (ou seja, perfis de expressão de mRNA) podem ser úteis para classificar cânceres humanos. Esses estudos identificaram "miRNAs relacionados ao câncer" por meio da investigação de perfis de expressão em tecidos normais e tumorais correspondentes, bem como em fluidos corporais. Além disso, um grande número de estudos mostrou que os miRNAs podem desempenhar um papel na regulação da expressão de oncogenes e genes supressores de tumor, enquanto outros mostraram que a deleção ou mutação do gene miRNA pode levar ao início, progressão e metástase do câncer. Calin et al., foram os primeiros a demonstrar que uma expressão diferencial de miRNAs pode fornecer ferramentas úteis no diagnóstico e prognóstico de cânceres humanos.

MicroRNAs como ferramentas de diagnóstico Muitos miRNAs são expressos única e diferencialmente em certos tecidos em comparação com tecidos adjacentes normais. Essas pequenas moléculas de RNA podem ter valor diagnóstico ou prognóstico, pois os perfis de expressão de miRNA refletem a origem do tumor, estágio e outros fatores patológicos. Por exemplo, a expressão do miRNA let-7 é diminuída no câncer de pulmão, mas não em outros tipos de câncer, como o de mama ou de cólon. Essas observações sugerem que os miRNAs podem ser usados ​​como biomarcadores e ferramentas de diagnóstico para detecção de câncer. Além disso, os miRNAs podem funcionar como marcadores moleculares precisos também porque são relativamente estáveis ​​e resistentes à degradação da RNase, provavelmente devido ao seu pequeno tamanho.

miR-21 e miR-200 parecem ser particularmente relevantes para OSCC. A inibição de miR-21 em células de câncer de língua in vitro reduz a sobrevivência e o crescimento independente de ancoragem. miR-21 aumenta a proliferação, migração e crescimento independente de ancoragem de células HNSCC in vitro e em modelos de camundongos, aumentando assim o potencial oncogênico dessas células.

Detecção de miRNAs em fluidos corporais Com os avanços das técnicas de biologia molecular e o crescente conhecimento da patogênese tumoral, os biomarcadores são considerados um complemento eficaz, em conjunto com o exame histológico, para facilitar a tomada de decisão clínica. MiRNAs extracelulares no soro, plasma, saliva e urina demonstraram recentemente estar associados a várias condições patológicas, incluindo câncer. A maioria dos miRNAs circulantes está incluída em complexos lipídicos ou lipoprotéicos, como corpos apoptóticos, microvesículas ou exossomos, tornando-os inacessíveis à degradação por RNAses. Lawrie e colegas foram os primeiros a observar níveis elevados de miRNA-21 em amostras de soro coletadas de grandes pacientes com linfoma de células B.

Explicação para a escolha dos comparadores:

Controle/comparador: Pacientes recebendo tratamento padrão juntamente com comprimidos de amido PLACEBO.

As estratégias de manejo para pacientes com OPLs se enquadram em três categorias: observação cuidadosa, remoção cirúrgica e ablação e terapias médicas. A base da terapia é a observação por meio de exames clínicos frequentes. A frequência dos exames deve ser adaptada aos fatores individuais do paciente, como a aparência clínica e o estágio da lesão; presença de displasia; uso continuado de tabaco, álcool ou Areca quid; confiabilidade; e acesso a cuidados médicos.