Chemioprevenzione del cancro mediante metformina cloridrato nelle lesioni orali potenzialmente maligne

L'idea di identificare lesioni orali di natura precancerosa, cioè nel senso di appartenere a un processo patologico con un aumentato rischio di futuro sviluppo maligno, ovviamente, è quella di impedire che si verifichi una franca malignità nell'area interessata.

Nel 2005, l'OMS ha classificato qualsiasi lesione o condizione che può aumentare il rischio di trasformazione maligna come un "disturbo orale potenzialmente maligno" (OPMD). La diagnosi precoce dello sviluppo del cancro da lesioni precancerose orali (OPL) svolge un ruolo importante nella terapia di successo. La gestione degli OPMD varia a seconda del tipo di lesione e spesso differisce tra i centri di trattamento. Tuttavia, non è chiaro se l'escissione della leucoplachia/eritroplachia protegga i pazienti dallo sviluppo di OSCC e non sono stati condotti studi controllati randomizzati per affrontare questo problema.

Sono state suggerite varie modalità di trattamento, come terapie sistemiche e rimozione chirurgica. Le terapie sistemiche testate finora includono retinoidi, estratti di tè verde, inibitori della cicloossigenasi-2 e del fattore di crescita epidermico e agonisti del recettore c attivato dal proliferatore del perossisoma, ma finora non esiste un regime di terapia sistemica standard generalmente approvato.

La rimozione locale comprende la terapia fotodinamica, la terapia laser, la crioterapia e la rimozione convenzionale mediante bisturi, ma finora nessun trattamento ha ottenuto l'approvazione universale, nessun trattamento è stato finora sottoposto a uno studio clinico randomizzato (RCT) e nessun trattamento ha dimostrato di prevenire recidiva o ridurre significativamente lo sviluppo maligno negli studi di follow-up a lungo termine. È ben noto che nessun trattamento determina uno sviluppo maligno a un tasso annuo del 2-3%.

Lo scopo generale del trattamento è quindi quello di ridurre questa percentuale. Tuttavia, la situazione è ancora quella di assumersi la responsabilità per il benessere dei pazienti, come è stato finora: nonostante il trattamento, in alcuni tipi di lesioni si verificano tumori, quindi la questione importante è se il danno ai pazienti derivante dal mancato trattamento o trattandoli? La mancanza di studi clinici randomizzati spiega questa domanda persistente e, in attesa che tali studi vengano riportati, è necessario riflettere sugli scenari esistenti.

Cancerizzazione sul campo Per spiegare perché la chirurgia può non essere sempre vantaggiosa, è stato detto che le lesioni visibili possono essere circondate da cellule epiteliali geneticamente alterate, stigmatizzate dal cancro, non rivelate dall'ispezione clinica di routine e dall'esame istologico. Un possibile esito di tali caratteristiche è ovviamente la mancata resezione di tutto il tessuto interessato con recidiva e sviluppo di carcinoma da cellule residue geneticamente alterate.

Introduzione ai microRNA I microRNA (miRNA) sono molecole di RNA regolatorie non codificanti di lunghezza compresa tra 19 e 25 nucleotidi. I miRNA svolgono un ruolo importante nel mantenimento dell'omeostasi dei tessuti regolando molti processi come la proliferazione cellulare, la differenziazione, la migrazione, l'apoptosi, la sopravvivenza e la morfogenesi.

Si stima che il genoma umano possa ospitare fino a 1.000 miRNA. Sebbene i miRNA non siano direttamente coinvolti nella codifica delle proteine, si ritiene che controllino l'espressione di oltre un terzo di tutti i geni codificanti le proteine ​​presenti nel genoma umano. Storicamente, i miRNA sono stati visti come regolatori negativi dell'espressione genica. Un recente lavoro di Vasudevan et al., Tuttavia, ha dimostrato che un piccolo sottoinsieme di miRNA all'interno del genoma umano può anche migliorare l'espressione genica.

Ruolo dei miRNA nel cancro Il ruolo dei miRNA nel cancro è stato ribadito e stabilito da molti studi che hanno dimostrato che le firme dei miRNA (cioè i profili di espressione dell'mRNA) possono essere utili per classificare i tumori umani. Questi studi hanno identificato "miRNA correlati al cancro" attraverso lo studio dei profili di espressione nei tessuti normali e tumorali abbinati, nonché nei fluidi corporei. Inoltre, un vasto numero di studi ha dimostrato che i miRNA possono svolgere un ruolo nella regolazione dell'espressione di oncogeni e geni oncosoppressori, mentre altri hanno dimostrato che la delezione o la mutazione del gene miRNA può portare all'inizio, alla progressione e alla metastasi del cancro. Calin et al., sono stati i primi a dimostrare che un'espressione differenziale di miRNA può fornire strumenti utili nella diagnosi e nella prognosi dei tumori umani.

I microRNA come strumenti diagnostici Molti miRNA sono espressi in modo univoco e differenziato in alcuni tessuti rispetto ai normali tessuti adiacenti. Queste piccole molecole di RNA possono avere valore diagnostico o prognostico, poiché i profili di espressione del miRNA riflettono l'origine del tumore, lo stadio e altri fattori patologici. Ad esempio, l'espressione del miRNA let-7 è sottoregolata nel cancro del polmone ma non in altri tumori, come il cancro al seno o al colon. Queste osservazioni suggeriscono che i miRNA possono essere utilizzati come biomarcatori e strumenti diagnostici per il rilevamento del cancro. Inoltre, i miRNA possono funzionare come marcatori molecolari accurati anche perché sono relativamente stabili e resistenti alla degradazione dell'RNasi, probabilmente a causa delle loro piccole dimensioni.

miR-21 e miR-200 sembrano essere particolarmente rilevanti per OSCC. L'inibizione del miR-21 nelle cellule tumorali della lingua in vitro riduce la sopravvivenza e la crescita indipendente dall'ancoraggio. miR-21 aumenta la proliferazione, la migrazione e la crescita indipendente dall'ancoraggio delle cellule HNSCC in vitro e nei modelli murini, aumentando così il potenziale oncogenico di queste cellule.

Rilevazione di miRNA nei fluidi corporei Con i progressi delle tecniche biologiche molecolari e la crescente conoscenza della patogenesi tumorale, i biomarcatori sono ora considerati un efficace supplemento, insieme all'esame istologico, per facilitare il processo decisionale clinico. È stato recentemente dimostrato che i miRNA extracellulari nel siero, nel plasma, nella saliva e nelle urine sono associati a varie condizioni patologiche, incluso il cancro. La maggior parte dei miRNA circolanti sono inclusi in complessi lipidici o lipoproteici, come corpi apoptotici, microvescicole o esosomi, rendendoli inaccessibili alla degradazione da parte degli RNA. Lawrie e colleghi sono stati i primi a osservare livelli elevati di miRNA-21 in campioni di siero prelevati da pazienti affetti da linfoma a grandi cellule B.

Spiegazione per la scelta dei comparatori:

Controllo/comparatore: pazienti che ricevono lo standard di cura insieme a compresse di amido PLACEBO.

Le strategie di gestione per i pazienti con OPL si dividono in tre categorie: stretta osservazione, rimozione chirurgica e ablazione e terapie mediche. Il cardine della terapia è l'osservazione mediante frequenti esami clinici. La frequenza degli esami dovrebbe essere adattata a fattori individuali del paziente come l'aspetto clinico e lo stadio della lesione; presenza di displasia; uso continuato di tabacco, alcol o Areca quid; affidabilità; e l'accesso alle cure mediche.