Chemopreventie van kanker door metforminehydrochloride bij orale potentieel kwaadaardige laesies

Het idee van het identificeren van orale laesies met een voorstadium van kanker, dat wil zeggen in de zin van behorend bij een pathologisch proces met een verhoogd risico op toekomstige kwaadaardige ontwikkeling, is natuurlijk het voorkomen van openlijke maligniteit in het getroffen gebied.

In 2005 categoriseerde de WHO elke laesie of aandoening die het risico op kwaadaardige transformatie kan verhogen als een 'orale potentieel kwaadaardige aandoening' (OPMD). Vroege detectie van kankerontwikkeling door orale premaligne laesies (OPL's) speelt een belangrijke rol bij succesvolle therapie. Het beheer van OPMD's varieert afhankelijk van het type laesie en verschilt vaak tussen behandelcentra. Het blijft echter onduidelijk of excisie van leukoplakie/erytroplakie patiënten beschermt tegen de ontwikkeling van OSCC en er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd om dit probleem aan te pakken.

Er zijn verschillende behandelingsmodaliteiten voorgesteld, zoals systemische therapieën en chirurgische verwijdering. De tot nu toe geteste systemische therapieën omvatten retinoïden, extracten van groene thee, remmers van cyclo-oxygenase-2 en van epidermale groeifactor, en peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor-c-agonisten, maar er is tot nu toe geen algemeen goedgekeurd standaard systemisch therapieregime.

Lokale verwijdering omvat fotodynamische therapie, lasertherapie, cryotherapie en conventionele verwijdering door scalpel, maar tot nu toe heeft geen enkele behandeling universele goedkeuring gekregen, geen enkele behandeling is tot dusver onderworpen aan een gerandomiseerde klinische studie (RCT) en er is geen behandeling aangetoond die voorkomt herhaling of significante vermindering van kwaadaardige ontwikkeling in vervolgstudies op lange termijn. Het is algemeen bekend dat geen enkele behandeling leidt tot kwaadaardige ontwikkeling met een jaarlijks percentage van 2-3%.

Het algemene doel van de behandeling is daarom om dit percentage te verminderen. De situatie is echter om verantwoordelijkheid te nemen voor het welzijn van de patiënten nog steeds, zoals het tot nu toe is geweest: ondanks behandeling komen bij sommige soorten laesies kanker voor, dus de belangrijke vraag is of de schade voor patiënten door niet te behandelen of door ze te behandelen? Het ontbreken van gerandomiseerde klinische onderzoeken verklaart deze hardnekkige vraag, en in afwachting van de rapportage van dergelijke onderzoeken is het noodzakelijk om na te denken over de bestaande scenario's.

Veldkankervorming Om uit te leggen waarom chirurgie niet altijd gunstig is, is vermeld dat de zichtbare laesies omgeven kunnen zijn door genetisch veranderde, door kanker gestigmatiseerde epitheelcellen die niet worden onthuld door routinematige klinische inspectie en histologisch onderzoek. Een mogelijke uitkomst van dergelijke kenmerken is uiteraard het ontbreken van resectie van al het aangetaste weefsel met herhaling en ontwikkeling van carcinoom uit achtergebleven genetisch gewijzigde cellen.

Inleiding tot MicroRNA MicroRNA's (miRNA's) zijn niet-coderende regulerende RNA-moleculen van 19-25 nucleotiden lang. miRNA's spelen een belangrijke rol bij het handhaven van weefselhomeostase door vele processen te reguleren, zoals cellulaire proliferatie, differentiatie, migratie, apoptose, overleving en morfogenese.

Er wordt geschat dat het menselijk genoom tot 1.000 miRNA's kan bevatten. Hoewel miRNA's niet direct betrokken zijn bij het coderen van eiwitten, wordt aangenomen dat ze de expressie regelen van meer dan een derde van alle eiwitcoderende genen die aanwezig zijn in het menselijk genoom. Historisch gezien werden miRNA's gezien als negatieve regulatoren van genexpressie. Recent werk van Vasudevan et al. heeft echter aangetoond dat een kleine subset van miRNA's in het menselijk genoom ook de genexpressie kan verbeteren.

De rol van miRNA's bij kanker De rol van miRNA bij kanker is herhaald en vastgesteld door vele onderzoeken die hebben aangetoond dat miRNA-handtekeningen (d.w.z. mRNA-expressieprofielen) nuttig kunnen zijn voor het classificeren van menselijke kankers. Deze studies hebben "kankergerelateerde miRNA's" geïdentificeerd door expressieprofielen te onderzoeken in gematchte normale en tumorweefsels, evenals in lichaamsvloeistoffen. Bovendien heeft een groot aantal onderzoeken aangetoond dat miRNA's een rol kunnen spelen bij het reguleren van de expressie van oncogenen en tumorsuppressorgenen, terwijl andere hebben aangetoond dat deletie of mutatie van miRNA-genen kan leiden tot het ontstaan, de progressie en metastase van kanker. Calin et al. waren de eersten die aantoonden dat een differentiële expressie van miRNA's nuttige hulpmiddelen kan zijn bij de diagnose en prognose van menselijke kankers.

MicroRNA's als diagnostisch hulpmiddel Veel miRNA's komen uniek en differentieel tot expressie in bepaalde weefsels in vergelijking met normale aangrenzende weefsels. Deze kleine RNA-moleculen kunnen diagnostische of prognostische waarde hebben, aangezien miRNA-expressieprofielen de oorsprong, het stadium en andere pathologische factoren van de tumor weerspiegelen. De expressie van miRNA let-7 wordt bijvoorbeeld neerwaarts gereguleerd bij longkanker, maar niet bij andere kankers, zoals borst- of darmkanker. Deze waarnemingen suggereren dat miRNA's kunnen worden gebruikt als biomarkers en diagnostische hulpmiddelen voor het opsporen van kanker. Bovendien kunnen miRNA's functioneren als nauwkeurige moleculaire markers, ook omdat ze relatief stabiel zijn en resistent tegen RNase-afbraak, waarschijnlijk vanwege hun kleine formaat.

miR-21 en miR-200 lijken bijzonder relevant te zijn voor OSCC. Remming van miR-21 in tongkankercellen in vitro vermindert overleving en verankeringsonafhankelijke groei. miR-21 verhoogt proliferatie, migratie en verankeringsonafhankelijke groei van HNSCC-cellen in vitro en in muismodellen, waardoor het oncogene potentieel van deze cellen wordt vergroot.

Detectie van miRNA's in lichaamsvloeistoffen Met de vooruitgang van moleculair-biologische technieken en de toenemende kennis van tumorpathogenese, worden biomarkers nu beschouwd als een effectieve aanvulling, in combinatie met histologisch onderzoek, om klinische besluitvorming te vergemakkelijken. Van extracellulaire miRNA's in serum, plasma, speeksel en urine is onlangs aangetoond dat ze verband houden met verschillende pathologische aandoeningen, waaronder kanker. De meeste circulerende miRNA's zijn opgenomen in lipide- of lipoproteïnecomplexen, zoals apoptotische lichaampjes, microblaasjes of exosomen, waardoor ze ontoegankelijk worden voor afbraak door RNAsen. Lawrie en collega's waren de eersten die verhoogde niveaus van miRNA-21 waarnamen in serummonsters die waren verzameld van grote B-cellymfoompatiënten.

Toelichting keuze vergelijkers:

Controle/comparator: Patiënten die de standaardbehandeling krijgen samen met PLACEBO-zetmeeltabletten.

Managementstrategieën voor patiënten met OPL's vallen in drie categorieën: nauwkeurige observatie, chirurgische verwijdering en ablatie, en medische therapieën. De steunpilaar van de therapie is observatie met behulp van frequente klinische onderzoeken. De frequentie van onderzoeken moet worden afgestemd op individuele patiëntfactoren zoals het klinische uiterlijk en het stadium van de laesie; aanwezigheid van dysplasie; aanhoudend gebruik van tabak, alcohol of Areca-quid; betrouwbaarheid; en toegang tot medische zorg.