En åpen studie som undersøker effekten av Tomivosertib (eFT508) hos pasienter med avansert kastrat-resistent prostatakreft (CRPC)

Inklusjonskriterier:

• Menn ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet (av klinisk sted) adenokarsinom i prostata uten nevroendokrin differensiering eller småcelletrekk.
• Pågående androgen-deprivasjonsterapi med en GnRH-analog eller bilateral orkiektomi (kirurgisk eller medisinsk kastrering).
• Serumtestosteron ≤1,73 nmol/L (50 ng/dL) ved screening.

• PSA-progresjon ved behandling med abirateron og/eller enzalutamid og/eller apalutamid. PSA-progresjon er definert av minimum 2 stigende PSA-nivåer med et intervall på ≥1 uke mellom hver bestemmelse. PSA-verdien ved screeningbesøket bør være ≥2 ng/ml. Pasienter kan også ha:

  • Bløtvevssykdomsprogresjon definert av iRECIST/RECIST 1.1
  • Beinsykdom
• Pasienter som får behandling med bisfosfonat/reseptoraktivator av nukleær faktor kappa-Β ligand (RANKL) må ha vært på stabile doser i ≥ 4 uker før studiebehandlingen starter.
• Fullføring av all tidligere behandling for behandling av kreft ≥4 uker før start av studieterapi.
• Alle akutte toksiske effekter av tidligere antitumorterapi forsvant til grad ≤1 før studiebehandlingen startet (med unntak av alopecia [grad 1 eller 2 tillatt], nevrotoksisitet [grad 1 eller 2 tillatt] eller benmargsparametre [ Grad 1 eller 2 tillatt med unntak som angitt nedenfor]).

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Blodplateantall ≥75 x 109/L
  • Hemoglobin ≥80 g/L (8,0 g/dL eller 4,9 mmol/L)

• Tilstrekkelig leverfunksjon:

  • Serum alanin aminotransferase (ALT) ≤3 x øvre normalgrense (ULN), ≤ 5 x ULN i nærvær av levermetastaser
  • Serumaspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN, ≤5 x ULN i nærvær av levermetastaser
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (med mindre det skyldes Gilberts syndrom eller hemolyse ≤3 x ULN)

• Tilstrekkelig nyrefunksjon:

  -Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL og/eller kreatininclearance ≥30 mL/min ved bruk av Cockcroft Gault-ligningen (vedlegg 13.4)

• For mannlige pasienter som kan få barn og har samleie med kvinner i fertil alder, vilje til å bruke en protokollanbefalt prevensjonsmetode fra starten av studieterapien og i ≥30 dager etter siste dose med studiemedisin eller å avstå fra seksuell omgang i minst denne tidsperioden, og vilje til å avstå fra sæddonasjon fra starten av studieterapien til ≥90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Estimert forventet levealder >12 uker.
• Vilje til å overholde planlagte besøk, plan for legemiddeladministrasjon, protokollspesifiserte laboratorietester og biopsier, andre studieprosedyrer og studierestriksjoner. Merk: Psykologiske, sosiale, familiære eller geografiske faktorer som kan utelukke tilstrekkelig studiedeltakelse bør vurderes.
• Bevis på et personlig signert informert samtykke som indikerer at pasienten er klar over sykdommens neoplastiske natur og har blitt informert om prosedyrene som skal følges, den eksperimentelle karakteren av terapien, alternativer, potensielle fordeler, mulige bivirkninger, potensielle risikoer og ubehag og andre relevante aspekter ved studiedeltakelse.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en annen malignitet bortsett fra følgende: tilstrekkelig behandlet lokalt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden; tilstrekkelig behandlet, papillær, ikke-invasiv blærekreft; andre tilstrekkelig behandlede kreftformer i stadium 1 eller 2 som for tiden er i fullstendig remisjon, eller annen kreft som har vært i fullstendig remisjon i ≥2 år.
• Raskt progressiv, klinisk ustabil malignitet i sentralnervesystemet. Merk: Avbildning av sentralnervesystemet er kun nødvendig hos pasienter med kjent eller mistenkt malignitet i sentralnervesystemet.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert hjerteinfarkt, arteriell tromboemboli eller cerebrovaskulær tromboemboli innen 6 måneder før studiebehandlingsstart; symptomatiske dysrytmier eller ustabile dysrytmier som krever medisinsk behandling; ustabil angina; symptomatisk perifer vaskulær sykdom; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt; Grad ≥3 hypertensjon (diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg eller systolisk blodtrykk ≥160 mmHg), eller historie med medfødt forlenget QT-syndrom.
• Signifikante screening-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, inkludert ustabil hjertearytmi som krever medisinering, venstre grenblokk, 2. grads atrioventrikulær (AV) blokk type II, 3. grads AV-blokk, grad ≥2 bradykardi eller QTcF ≥470 msek.
• Symptomatisk eller forestående ledningskompresjon med mindre den er behandlet på forhånd og er klinisk stabil.
• Pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjon av studiemedisin.
• Større operasjon innen 4 uker før oppstart av studieterapi.
• Tidligere behandling med kjemoterapi innen 3 uker eller minst 4 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før start av studieterapi.
• Tidligere behandling med en hvilken som helst kjent hemmer av MNK-1 eller MNK-2.
• Behandling med 5-alfa-reduktasehemmere innen 4 uker etter påmelding.
• Tidligere flutamidbehandling innen 4 uker før start av studiebehandling og tegn på seponeringsrespons.
• Bicalutamid eller nilutamid innen 6 uker før start av studiebehandling og tegn på seponeringsrespons.

• Enzalutamid eller abirateron eller apalutamid innen 4 uker før start av studiebehandling.

  en. Steroider gitt i forbindelse med abirateron må vaskes ut i minst 2 uker før syklus 1 dag 1 med mindre utrederen velger å opprettholde en dose på ≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende.

• Bruk av urteprodukter som kan ha hormonell anti-prostatakreftaktivitet og/eller som er kjent for å redusere PSA-nivåer (f.eks. saw palmetto).

• Gjeldende bruk av immunsuppressiv medisin på randomiseringstidspunktet, UNNTATT for følgende:

  1. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag av prednison eller tilsvarende;
  3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med computertomografi [CT]-skanning).
• Bruk av en potent hemmer eller induktor av cytokrom P450 (CYP) 3A4 innen 7 dager før start av studieterapi eller forventet behov for bruk av en CYP3A4-hemmer eller -induktor under studiebehandling (vedlegg 13.5).
• Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
• Enhver sykdom, medisinsk tilstand, organsystemdysfunksjon eller sosial situasjon, inkludert psykisk sykdom eller rusmisbruk, som av etterforskeren anses å være sannsynlig å forstyrre en pasients evne til å signere informert samtykke, påvirker pasientens evne til å samarbeide og delta i studere, eller kompromittere tolkningen av studieresultater.