Uno studio in aperto che esamina l'effetto di tomivosertib (eFT508) in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC) avanzato

Criterio di inclusione:

• Uomini ≥18 anni.
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente (dal sito clinico) senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule.
• Terapia di deprivazione androgenica in corso con un analogo del GnRH o orchiectomia bilaterale (castrazione chirurgica o medica).
• Testosterone sierico ≤1,73 nmol/L (50 ng/dL) allo screening.

• Progressione del PSA in trattamento con abiraterone e/o enzalutamide e/o apalutamide. La progressione del PSA è definita da un minimo di 2 livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥1 settimana tra ogni determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥2 ng/mL. I pazienti possono anche avere:

  • Progressione della malattia dei tessuti molli definita da iRECIST/RECIST 1.1
  • Malattia ossea
• I pazienti che ricevono la terapia con bisfosfonato/attivatore del recettore del ligando del fattore kappa nucleare (RANKL) devono aver assunto dosi stabili per ≥ 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
• Completamento di tutte le precedenti terapie per il trattamento del cancro ≥4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
• Tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente terapia antitumorale si sono risolti al Grado ≤1 prima dell'inizio della terapia in studio (ad eccezione di alopecia [Grado 1 o 2 consentito], neurotossicità [Grado 1 o 2 consentito] o parametri del midollo osseo [ Grado 1 o 2 consentito con le eccezioni indicate di seguito]).

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Conta piastrinica ≥75 x 109/L
  • Emoglobina ≥80 g/L (8,0 g/dL o 4,9 mmol/L)

• Funzionalità epatica adeguata:

  • Alanina aminotransferasi sierica (ALT) ≤3 x limite superiore della norma (ULN), ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
  • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) ≤3 x ULN, ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche
  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non sia dovuto a sindrome di Gilbert o emolisi ≤3 x ULN)

• Funzionalità renale adeguata:

  -Creatinina sierica ≤1,5 ​​mg/dL e/o clearance della creatinina ≥30 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft Gault (Appendice 13.4)

• Per i pazienti di sesso maschile che possono generare un figlio e hanno rapporti con donne in età fertile, disponibilità a utilizzare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo dall'inizio della terapia in studio e per ≥30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio o ad astenersi da rapporti sessuali per almeno questo periodo di tempo e disponibilità ad astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio della terapia in studio a ≥90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Aspettativa di vita stimata > 12 settimane.
• Disponibilità a rispettare le visite programmate, il piano di somministrazione del farmaco, i test di laboratorio e le biopsie specificati dal protocollo, altre procedure di studio e restrizioni dello studio. Nota: dovrebbero essere considerati fattori psicologici, sociali, familiari o geografici che potrebbero precludere un'adeguata partecipazione allo studio.
• Evidenza di un consenso informato firmato personalmente indicante che il paziente è a conoscenza della natura neoplastica della malattia ed è stato informato delle procedure da seguire, della natura sperimentale della terapia, delle alternative, dei potenziali benefici, dei possibili effetti collaterali, dei potenziali rischi e disagi e altri aspetti pertinenti della partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

• Storia di un altro tumore maligno ad eccezione dei seguenti: carcinoma a cellule basali o a cellule squamose locale adeguatamente trattato; carcinoma della vescica adeguatamente trattato, papillare, non invasivo; altri tumori di stadio 1 o 2 adeguatamente trattati attualmente in remissione completa o qualsiasi altro tumore che sia in remissione completa da ≥2 anni.
• Malignità del sistema nervoso centrale rapidamente progressiva, clinicamente instabile. Nota: l'imaging del sistema nervoso centrale è richiesto solo nei pazienti con tumore maligno del sistema nervoso centrale noto o sospetto.
• Malattia cardiovascolare significativa, incluso infarto del miocardio, tromboembolia arteriosa o tromboembolia cerebrovascolare entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia in studio; aritmie sintomatiche o aritmie instabili che richiedono terapia medica; angina instabile; malattia vascolare periferica sintomatica; Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association; Ipertensione di grado ≥3 (pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg o pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg) o storia di sindrome congenita del QT prolungato.
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening, tra cui aritmia cardiaca instabile che richiede farmaci, blocco di branca sinistro, blocco atrioventricolare (AV) di 2o grado di tipo II, blocco AV di 3o grado, bradicardia di grado ≥2 o QTcF ≥470 msec.
• Compressione midollare sintomatica o imminente a meno che non sia adeguatamente trattata in anticipo e clinicamente stabile.
• Pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.
• - Precedente trattamento con chemioterapia entro 3 settimane o almeno 4 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima dell'inizio della terapia in studio.
• Terapia precedente con qualsiasi inibitore noto di MNK-1 o MNK-2.
• Trattamento con inibitori della 5-alfa reduttasi entro 4 settimane dall'arruolamento.
• - Precedente trattamento con flutamide entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio e evidenza di risposta all'astinenza.
• Bicalutamide o nilutamide entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia in studio e evidenza di risposta all'astinenza.

• Enzalutamide o abiraterone o apalutamid entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.

  UN. Gli steroidi somministrati insieme all'abiraterone devono essere eliminati per almeno 2 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1, a meno che lo sperimentatore non scelga di mantenere una dose di ≤10 mg/die di prednisone o equivalente.

• Uso di prodotti erboristici che possono avere attività ormonale antitumorale e/o che sono noti per diminuire i livelli di PSA (p. es., saw palmetto).

• Uso attuale di farmaci immunosoppressori al momento della randomizzazione, TRANNE quanto segue:

  1. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (p. es., iniezione intra-articolare);
  2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤10 mg/die di prednisone o equivalente;
  3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).
• Uso di un potente inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio o requisito previsto per l'uso di un inibitore o induttore del CYP3A4 durante la terapia in studio (Appendice 13.5).
• Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
• Qualsiasi malattia, condizione medica, disfunzione del sistema di organi o situazione sociale, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità del paziente di firmare il consenso informato, influire negativamente sulla capacità del paziente di cooperare e partecipare al studiare o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio.