Een open-label onderzoek naar het effect van tomivosertib (eFT508) bij patiënten met vergevorderde castratieresistente prostaatkanker (CRPC)

Inclusiecriteria:

• Mannen ≥18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.
• Histologisch of cytologisch bevestigd (per klinische plaats) adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene differentiatie of kleincellige kenmerken.
• Lopende androgeendeprivatietherapie met een GnRH-analoog of bilaterale orchidectomie (chirurgische of medische castratie).
• Serumtestosteron ≤1,73 nmol/L (50 ng/dL) bij screening.

• PSA-progressie bij behandeling met abirateron en/of enzalutamide en/of apalutamide. PSA-progressie wordt gedefinieerd door minimaal 2 stijgende PSA-waarden met een interval van ≥1 week tussen elke bepaling. De PSA-waarde bij het screeningsbezoek moet ≥2 ng/ml zijn. Patiënten kunnen ook:

  • Progressie van wekedelenziekte gedefinieerd door iRECIST/RECIST 1.1
  • Botziekte
• Patiënten die bisfosfonaat/receptoractivator van nucleaire factor kappa-Β ligand (RANKL)-therapie krijgen, moeten gedurende ≥ 4 weken voor aanvang van de onderzoekstherapie stabiele doses hebben gehad.
• Voltooiing van alle eerdere therapieën voor de behandeling van kanker ≥4 weken voor aanvang van de studietherapie.
• Alle acute toxische effecten van eerdere antitumortherapie verdwenen tot Graad ≤1 vóór aanvang van de onderzoekstherapie (met uitzondering van alopecia [Graad 1 of 2 toegestaan], neurotoxiciteit [Graad 1 of 2 toegestaan] of beenmergparameters [ Graad 1 of 2 toegestaan ​​met uitzonderingen zoals hieronder aangegeven]).

• Adequate beenmergfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/L
  • Hemoglobine ≥80 g/L (8,0 g/dL of 4,9 mmol/L)

• Adequate leverfunctie:

  • Serum alanine aminotransferase (ALAT) ≤3 x bovengrens van normaal (ULN), ≤ 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen
  • Serumaspartaataminotransferase (AST) ≤3 x ULN, ≤5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen
  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert of hemolyse ≤3 x ULN)

• Adequate nierfunctie:

  -Serumcreatinine ≤1,5 ​​mg/dl en/of creatinineklaring ≥30 ml/min met behulp van de Cockcroft Gault-vergelijking (bijlage 13.4)

• Voor mannelijke patiënten die een kind kunnen verwekken en geslachtsgemeenschap hebben met vrouwen in de vruchtbare leeftijd, bereidheid om een ​​in het protocol aanbevolen anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het begin van de studietherapie en gedurende ≥30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie of om af te zien van geslachtsgemeenschap gedurende ten minste deze periode, en de bereidheid om af te zien van spermadonatie vanaf het begin van de onderzoekstherapie tot ≥90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Geschatte levensverwachting >12 weken.
• Bereidheid om te voldoen aan geplande bezoeken, het medicijntoedieningsplan, in het protocol gespecificeerde laboratoriumtests en biopsieën, andere onderzoeksprocedures en studiebeperkingen. Opmerking: er moet rekening worden gehouden met psychologische, sociale, familiale of geografische factoren die adequate deelname aan het onderzoek in de weg kunnen staan.
• Bewijs van een persoonlijk ondertekende geïnformeerde toestemming die aangeeft dat de patiënt op de hoogte is van de neoplastische aard van de ziekte en op de hoogte is gebracht van de te volgen procedures, de experimentele aard van de therapie, alternatieven, mogelijke voordelen, mogelijke bijwerkingen, mogelijke risico's en ongemakken en andere relevante aspecten van studiedeelname.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit, met uitzondering van: adequaat behandeld lokaal basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid; adequaat behandelde, papillaire, niet-invasieve blaaskanker; andere adequaat behandelde kankers in stadium 1 of 2 die momenteel in volledige remissie zijn, of enige andere kanker die al ≥2 jaar in volledige remissie is.
• Snel progressieve, klinisch onstabiele maligniteit van het centrale zenuwstelsel. Opmerking: Beeldvorming van het centrale zenuwstelsel is alleen vereist bij patiënten met een bekende of vermoedelijke maligniteit van het centrale zenuwstelsel.
• Significante hart- en vaatziekten, waaronder een myocardinfarct, arteriële trombo-embolie of cerebrovasculaire trombo-embolie binnen 6 maanden voor aanvang van de studietherapie; symptomatische ritmestoornissen of onstabiele ritmestoornissen die medische therapie vereisen; instabiele angina; symptomatische perifere vaatziekte; New York Heart Association Klasse 3 of 4 congestief hartfalen; Graad ≥3 hypertensie (diastolische bloeddruk ≥100 mmHg of systolische bloeddruk ≥160 mmHg), of voorgeschiedenis van congenitaal verlengd QT-syndroom.
• Significante afwijkingen op het screeningselektrocardiogram (ECG), waaronder onstabiele hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, linkerbundeltakblok, 2e graads atrioventriculair (AV) blok type II, 3e graads AV-blok, bradycardie graad ≥ 2 of QTcF ≥ 470 msec.
• Symptomatische of dreigende compressie van de navelstreng, tenzij vooraf adequaat behandeld en klinisch stabiel.
• Patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van onderzoeksmedicatie verstoren.
• Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de studietherapie.
• Voorafgaande behandeling met chemotherapie binnen 3 weken of ten minste 4 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, vóór aanvang van de onderzoekstherapie.
• Voorafgaande therapie met een bekende remmer van MNK-1 of MNK-2.
• Behandeling met 5-alfa-reductaseremmers binnen 4 weken na inschrijving.
• Eerdere behandeling met flutamide binnen 4 weken voor aanvang van de studietherapie en bewijs van ontwenningsreactie.
• Bicalutamide of nilutamide binnen 6 weken voor aanvang van de studietherapie en bewijs van ontwenningsreactie.

• Enzalutamide of abirateron of apalutamid binnen 4 weken voor aanvang van de studietherapie.

  A. Steroïden die in combinatie met abirateron worden gegeven, moeten gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 worden uitgewassen, tenzij de onderzoeker ervoor kiest om een ​​dosis van ≤10 mg/dag prednison of equivalent te handhaven.

• Gebruik van kruidenproducten waarvan bekend is dat ze hormonale antiprostaatkankeractiviteit hebben en/of waarvan bekend is dat ze de PSA-waarden verlagen (bijv. Saw Palmetto).

• Huidig ​​gebruik van immunosuppressieve medicatie op het moment van randomisatie, BEHALVE voor het volgende:

  1. intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie);
  2. Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses ≤10 mg/dag prednison of equivalent;
  3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie computertomografie [CT]-scan).
• Gebruik van een krachtige remmer of inductor van cytochroom P450 (CYP) 3A4 binnen 7 dagen voor aanvang van de studietherapie of verwachte behoefte aan gebruik van een CYP3A4-remmer of -inductor tijdens de studietherapie (bijlage 13.5).
• Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
• Elke ziekte, medische aandoening, disfunctie van het orgaansysteem of sociale situatie, met inbegrip van geestesziekte of middelenmisbruik, waarvan de onderzoeker vermoedt dat deze het vermogen van een patiënt om geïnformeerde toestemming te ondertekenen kan verstoren, een nadelige invloed kan hebben op het vermogen van de patiënt om samen te werken en deel te nemen aan de studeren, of de interpretatie van studieresultaten in gevaar brengen.