Et åbent studie, der undersøger effekten af ​​Tomivosertib (eFT508) hos patienter med avanceret kastrat-resistent prostatacancer (CRPC)

Inklusionskriterier:

• Mænd ≥18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet (af klinisk sted) adenocarcinom i prostata uden neuroendokrin differentiering eller småcellede træk.
• Igangværende androgen-deprivationsterapi med en GnRH-analog eller bilateral orkiektomi (kirurgisk eller medicinsk kastration).
• Serumtestosteron ≤1,73 nmol/L (50 ng/dL) ved screening.

• PSA-progression ved behandling med abirateron og/eller enzalutamid og/eller apalutamid. PSA-progression er defineret ved minimum 2 stigende PSA-niveauer med et interval på ≥1 uge mellem hver bestemmelse. PSA-værdien ved screeningsbesøget bør være ≥2 ng/ml. Patienter kan også have:

  • Progression af bløddelssygdom defineret af iRECIST/RECIST 1.1
  • Knoglesygdom
• Patienter, der får behandling med bisphosphonat/receptoraktivator af nuklear faktor kappa-Β-ligand (RANKL), skal have været på stabile doser i ≥ 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen.
• Afslutning af al tidligere behandling til behandling af cancer ≥4 uger før start af studieterapi.
• Alle akutte toksiske virkninger af enhver tidligere antitumorbehandling forsvandt til grad ≤1 før starten af ​​studieterapien (med undtagelse af alopeci [grad 1 eller 2 tilladt], neurotoksicitet [grad 1 eller 2 tilladt] eller knoglemarvsparametre [ Grad 1 eller 2 tilladt med undtagelser som angivet nedenfor]).

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Blodpladeantal ≥75 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥80 g/L (8,0 g/dL eller 4,9 mmol/L)

• Tilstrækkelig leverfunktion:

  • Serum alanin aminotransferase (ALT) ≤3 x øvre normalgrænse (ULN), ≤ 5 x ULN i nærvær af levermetastaser
  • Serum aspartat aminotransferase (AST) ≤3 x ULN, ≤5 x ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom eller hæmolyse ≤3 x ULN)

• Tilstrækkelig nyrefunktion:

  -Serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL og/eller kreatininclearance ≥30 mL/min ved brug af Cockcroft Gault-ligning (bilag 13.4)

• For mandlige patienter, der kan blive far til et barn og har samleje med kvinder i den fødedygtige alder, villighed til at bruge en protokolanbefalet præventionsmetode fra starten af ​​studieterapien og i ≥30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen eller til at afstå fra samleje i mindst denne periode og villighed til at afstå fra sæddonation fra starten af ​​studieterapien til ≥90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Estimeret forventet levetid >12 uger.
• Vilje til at overholde planlagte besøg, lægemiddeladministrationsplan, protokolspecificerede laboratorietests og biopsier, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner. Bemærk: Psykologiske, sociale, familiære eller geografiske faktorer, der kan udelukke tilstrækkelig undersøgelsesdeltagelse, bør overvejes.
• Bevis for et personligt underskrevet informeret samtykke, der indikerer, at patienten er opmærksom på sygdommens neoplastiske natur og er blevet informeret om de procedurer, der skal følges, den eksperimentelle karakter af terapien, alternativer, potentielle fordele, mulige bivirkninger, potentielle risici og ubehag og andre relevante aspekter af studiedeltagelse.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med en anden malignitet bortset fra følgende: tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden; tilstrækkeligt behandlet, papillær, ikke-invasiv blærekræft; andre tilstrækkeligt behandlede kræftformer i stadium 1 eller 2, som i øjeblikket er i fuldstændig remission, eller enhver anden kræftsygdom, der har været i fuldstændig remission i ≥2 år.
• Hurtigt fremadskridende, klinisk ustabil malignitet i centralnervesystemet. Bemærk: Billeddannelse af centralnervesystemet er kun påkrævet hos patienter med kendt eller formodet malignitet i centralnervesystemet.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, herunder myokardieinfarkt, arteriel tromboemboli eller cerebrovaskulær tromboemboli inden for 6 måneder før start af studieterapi; symptomatiske dysrytmier eller ustabile dysrytmier, der kræver medicinsk terapi; ustabil angina; symptomatisk perifer vaskulær sygdom; New York Heart Association klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt; Grad ≥3 hypertension (diastolisk blodtryk ≥100 mmHg eller systolisk blodtryk ≥160 mmHg), eller historie med medfødt forlænget QT-syndrom.
• Signifikante screenings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, herunder ustabil hjertearytmi, der kræver medicin, venstre bundt-grenblok, 2. grads atrioventrikulær (AV) blok type II, 3. grads AV-blok, grad ≥2 bradykardi eller QTcF ≥470 msek.
• Symptomatisk eller forestående ledningskompression, medmindre den er behandlet på forhånd og er klinisk stabil.
• Patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin.
• Større operation inden for 4 uger før start af studieterapi.
• Forudgående behandling med kemoterapi inden for 3 uger eller mindst 4 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før start af studieterapi.
• Tidligere behandling med en hvilken som helst kendt hæmmer af MNK-1 eller MNK-2.
• Behandling med 5-alfa-reduktasehæmmere inden for 4 uger efter tilmelding.
• Forudgående flutamidbehandling inden for 4 uger før start af studiebehandling og tegn på abstinensrespons.
• Bicalutamid eller nilutamid inden for 6 uger før påbegyndelse af studieterapi og tegn på abstinensrespons.

• Enzalutamid eller abirateron eller apalutamid inden for 4 uger før starten af ​​studiebehandlingen.

  en. Steroider givet i forbindelse med abirateron skal vaskes ud i mindst 2 uger før cyklus 1 dag 1, medmindre investigator vælger at opretholde en dosis på ≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende.

• Brug af urteprodukter, der kan have hormonel anti-prostatacanceraktivitet og/eller vides at sænke PSA-niveauer (f.eks. savpalme).

• Aktuel brug af immunsuppressiv medicin på randomiseringstidspunktet, UNDTAGET følgende:

  1. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
  2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
  3. Steroider som præmedicinering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering).
• Anvendelse af en potent hæmmer eller inducer af cytokrom P450 (CYP) 3A4 inden for 7 dage før start af studieterapi eller forventet behov for brug af en CYP3A4 hæmmer eller inducer under undersøgelsesbehandling (bilag 13.5).
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg.
• Enhver sygdom, medicinsk tilstand, dysfunktion i organsystemet eller social situation, herunder psykisk sygdom eller stofmisbrug, som efterforskeren vurderer som værende egnet til at forstyrre en patients evne til at underskrive informeret samtykke, har en negativ indvirkning på patientens evne til at samarbejde og deltage i undersøgelse, eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.