Otwarte badanie oceniające wpływ tomiwosertybu (eFT508) na pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni ≥18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (w miejscu klinicznym) gruczolakorak gruczołu krokowego bez różnicowania neuroendokrynnego lub cech drobnokomórkowych.
• Trwająca terapia deprywacji androgenów z użyciem analogu GnRH lub obustronna orchiektomia (kastracja chirurgiczna lub medyczna).
• Testosteron w surowicy ≤1,73 nmol/l (50 ng/dl) podczas badania przesiewowego.

• Progresja PSA podczas leczenia abirateronem i/lub enzalutamidem i/lub apalutamidem. Progresję PSA definiuje się jako co najmniej 2 wzrosty poziomu PSA w odstępie ≥1 tygodnia między każdym oznaczeniem. Wartość PSA podczas wizyty przesiewowej powinna wynosić ≥2 ng/ml. Pacjenci mogą również mieć:

  • Progresja choroby tkanek miękkich zdefiniowana przez iRECIST/RECIST 1.1
  • Choroba kości
• Pacjenci otrzymujący leczenie bisfosfonianem/aktywatorem receptora ligandem jądrowego czynnika kappa-Β (RANKL) musieli przyjmować stabilne dawki przez ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Zakończenie całej dotychczasowej terapii przeciwnowotworowej ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Wszystkie ostre skutki toksyczne jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej ustąpiły do ​​stopnia ≤1 przed rozpoczęciem badanej terapii (z wyjątkiem łysienia [dozwolone stopnia 1 lub 2], neurotoksyczności [dozwolone stopnia 1 lub 2] lub parametrów szpiku kostnego [ Stopień 1 lub 2 dozwolony z wyjątkami opisanymi poniżej]).

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l
  • Hemoglobina ≥80 g/l (8,0 g/dl lub 4,9 mmol/l)

• Odpowiednia czynność wątroby:

  • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) w surowicy ≤3 x górna granica normy (GGN), ≤5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy ≤3 x GGN, ≤5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN (chyba że z powodu zespołu Gilberta lub hemolizy ≤3 x GGN)

• Odpowiednia czynność nerek:

  -Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​mg/dl i/lub klirens kreatyniny ≥30 ml/min przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta (Załącznik 13.4)

• W przypadku pacjentów płci męskiej, którzy mogą spłodzić dziecko i współżyją z kobietami w wieku rozrodczym, chęć stosowania metody antykoncepcji zalecanej w protokole od początku leczenia badanego leku i przez ≥30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub powstrzymanie się od współżycia seksualnego przez co najmniej ten okres czasu oraz chęć powstrzymania się od dawstwa nasienia od rozpoczęcia badanej terapii do ≥90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Szacunkowa długość życia > 12 tygodni.
• Gotowość do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu podawania leków, badań laboratoryjnych i biopsji określonych w protokole, innych procedur badawczych i ograniczeń badawczych. Uwaga: Należy wziąć pod uwagę czynniki psychologiczne, społeczne, rodzinne lub geograficzne, które mogą uniemożliwić odpowiedni udział w badaniu.
• Dowód własnoręcznie podpisanej świadomej zgody wskazujący, że pacjent jest świadomy nowotworowego charakteru choroby i został poinformowany o procedurach, których należy przestrzegać, eksperymentalnym charakterze terapii, alternatywach, potencjalnych korzyściach, możliwych skutkach ubocznych, potencjalnym ryzyku i dolegliwości i inne istotne aspekty udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Historia innego nowotworu złośliwego z wyjątkiem następujących: odpowiednio leczony miejscowy rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry; odpowiednio leczony, brodawkowaty, nieinwazyjny rak pęcherza moczowego; inne odpowiednio leczone nowotwory w stadium 1 lub 2, które obecnie są w całkowitej remisji, lub jakikolwiek inny nowotwór, który był w całkowitej remisji przez ≥2 lata.
• Szybko postępujący, niestabilny klinicznie nowotwór ośrodkowego układu nerwowego. Uwaga: Obrazowanie ośrodkowego układu nerwowego jest wymagane tylko u pacjentów z potwierdzonym lub podejrzewanym nowotworem złośliwym ośrodkowego układu nerwowego.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, w tym zawał mięśnia sercowego, tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa lub choroba zakrzepowo-zatorowa naczyń mózgowych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanej terapii; objawowe zaburzenia rytmu lub niestabilne zaburzenia rytmu wymagające terapii medycznej; niestabilna dusznica bolesna; objawowa choroba naczyń obwodowych; zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association; Nadciśnienie stopnia ≥3 (rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg lub skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg) lub wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie.
• Istotne nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym niestabilne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) II stopnia typu II, blok AV III stopnia, bradykardia stopnia ≥2 lub odstęp QTcF ≥470 ms.
• Objawowy lub zbliżający się ucisk rdzenia kręgowego, o ile wcześniej nie zostanie odpowiednio leczony i klinicznie stabilny.
• Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Wcześniejsze leczenie chemioterapią w ciągu 3 tygodni lub co najmniej 4 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem badanej terapii.
• Wcześniejsza terapia jakimkolwiek znanym inhibitorem MNK-1 lub MNK-2.
• Leczenie inhibitorami 5-alfa-reduktazy w ciągu 4 tygodni od włączenia.
• Wcześniejsze leczenie flutamidem w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii i dowód odpowiedzi na odstawienie.
• Bikalutamid lub nilutamid w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii i dowody odpowiedzi na odstawienie.

• Enzalutamid lub abirateron lub apalutamid w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.

  A. Sterydy podawane w skojarzeniu z abirateronem należy wypłukiwać przez co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1, chyba że badacz zdecyduje się utrzymać dawkę ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważną.

• Stosowanie produktów ziołowych, które mogą mieć hormonalne działanie przeciwnowotworowe i/lub obniżać poziom PSA (np. palma sabałowa).

• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych w czasie randomizacji, Z WYJĄTKIEM:

  1. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  2. ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważne;
  3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]).
• Zastosowanie silnego inhibitora lub induktora cytochromu P450 (CYP) 3A4 w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem badanej terapii lub spodziewane zapotrzebowanie na zastosowanie inhibitora lub induktora CYP3A4 podczas badanej terapii (Załącznik 13.5).
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
• Każda choroba, stan chorobowy, dysfunkcja narządów lub sytuacja społeczna, w tym choroba psychiczna lub nadużywanie substancji, uznane przez badacza za mogące zakłócać zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody, niekorzystnie wpływają na zdolność pacjenta do współpracy i udziału w badania lub zagrozić interpretacji wyników badań.