Eine offene Studie zur Untersuchung der Wirkung von Tomivosertib (eFT508) bei Patienten mit fortgeschrittenem kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC)

Einschlusskriterien:

• Männer ≥18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes (nach klinischem Standort) Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine Differenzierung oder kleinzellige Merkmale.
• Laufende Androgenentzugstherapie mit einem GnRH-Analogon oder bilaterale Orchiektomie (chirurgische oder medizinische Kastration).
• Serumtestosteron ≤1,73 nmol/L (50 ng/dL) beim Screening.

• PSA-Progression unter Behandlung mit Abirateron und/oder Enzalutamid und/oder Apalutamid. Die PSA-Progression wird durch mindestens 2 ansteigende PSA-Werte mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Bestimmung definiert. Der PSA-Wert beim Screening-Besuch sollte ≥ 2 ng/ml betragen. Patienten können auch haben:

  • Progression der Weichteilerkrankung definiert durch iRECIST/RECIST 1.1
  • Knochenkrankheit
• Patienten, die eine Therapie mit Bisphosphonat/Rezeptoraktivator des Nuklearfaktors kappa-Β-Liganden (RANKL) erhalten, müssen vor Beginn der Studientherapie ≥ 4 Wochen lang stabile Dosen erhalten haben.
• Abschluss aller bisherigen Therapien zur Behandlung von Krebs ≥4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
• Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Antitumortherapie gingen vor Beginn der Studientherapie auf Grad ≤ 1 zurück (mit Ausnahme von Alopezie [Grad 1 oder 2 zulässig], Neurotoxizität [Grad 1 oder 2 zulässig] oder Knochenmarksparametern [ Klasse 1 oder 2 zulässig mit Ausnahmen wie unten angegeben]).

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l
  • Hämoglobin ≥80 g/L (8,0 g/dl oder 4,9 mmol/L)

• Ausreichende Leberfunktion:

  • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN, ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer aufgrund von Gilbert-Syndrom oder Hämolyse ≤ 3 x ULN)

• Ausreichende Nierenfunktion:

  - Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl und/oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (Anhang 13.4)

• Für männliche Patienten, die ein Kind zeugen können und Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, die Bereitschaft, ab Beginn der Studientherapie und für ≥ 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine vom Protokoll empfohlene Verhütungsmethode anzuwenden oder darauf zu verzichten Geschlechtsverkehr für mindestens diesen Zeitraum und Bereitschaft, vom Beginn der Studientherapie bis ≥90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf eine Samenspende zu verzichten.
• Geschätzte Lebenserwartung >12 Wochen.
• Bereitschaft zur Einhaltung geplanter Besuche, des Medikamentenverabreichungsplans, protokollspezifischer Labortests und Biopsien, anderer Studienverfahren und Studieneinschränkungen. Hinweis: Psychologische, soziale, familiäre oder geografische Faktoren, die eine angemessene Studienteilnahme ausschließen könnten, sollten berücksichtigt werden.
• Nachweis einer persönlich unterschriebenen Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass sich der Patient der neoplastischen Natur der Krankheit bewusst ist und über die zu befolgenden Verfahren, den experimentellen Charakter der Therapie, Alternativen, potenziellen Nutzen, mögliche Nebenwirkungen, potenzielle Risiken und informiert wurde Beschwerden und andere relevante Aspekte der Studienteilnahme.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer anderen Malignität mit Ausnahme der folgenden: adäquat behandeltes lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; angemessen behandelter, papillärer, nichtinvasiver Blasenkrebs; andere adäquat behandelte Krebserkrankungen im Stadium 1 oder 2, die sich derzeit in vollständiger Remission befinden, oder alle anderen Krebsarten, die sich seit ≥ 2 Jahren in vollständiger Remission befinden.
• Rasch fortschreitende, klinisch instabile Bösartigkeit des Zentralnervensystems. Hinweis: Eine Bildgebung des Zentralnervensystems ist nur bei Patienten mit bekannter oder vermuteter maligner Erkrankung des Zentralnervensystems erforderlich.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie oder zerebrovaskuläre Thromboembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studientherapie; symptomatische Rhythmusstörungen oder instabile Rhythmusstörungen, die eine medizinische Therapie erfordern; instabile Angina pectoris; symptomatische periphere Gefäßerkrankung; dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 der New York Heart Association; Hypertonie Grad ≥ 3 (diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg oder systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg) oder Vorgeschichte eines angeborenen verlängerten QT-Syndroms.
• Signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich instabiler Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, Linksschenkelblock, atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades, Grad ≥ 2 Bradykardie oder QTcF ≥ 470 ms.
• Symptomatische oder drohende Nabelschnurkompression, sofern nicht vorher angemessen behandelt und klinisch stabil.
• Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.
• Vorherige Behandlung mit Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen oder mindestens 4 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studientherapie.
• Vorherige Therapie mit einem bekannten Inhibitor von MNK-1 oder MNK-2.
• Behandlung mit 5-Alpha-Reduktase-Hemmern innerhalb von 4 Wochen nach Einschreibung.
• Vorherige Behandlung mit Flutamid innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie und Nachweis einer Absetzreaktion.
• Bicalutamid oder Nilutamid innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studientherapie und Nachweis einer Absetzreaktion.

• Enzalutamid oder Abirateron oder Apalutamid innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.

  A. Steroide, die zusammen mit Abirateron verabreicht werden, müssen mindestens 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, ausgewaschen werden, es sei denn, der Prüfarzt beschließt, eine Dosis von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent beizubehalten.

• Verwendung von pflanzlichen Produkten, die möglicherweise eine hormonelle Anti-Prostatakrebs-Aktivität haben und/oder bekanntermaßen den PSA-Spiegel senken (z. B. Sägepalme).

• Aktuelle Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten zum Zeitpunkt der Randomisierung, AUSSER für Folgendes:

  1. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
  2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).
• Anwendung eines potenten Inhibitors oder Induktors von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studientherapie oder erwartete Notwendigkeit der Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors oder -Induktors während der Studientherapie (Anhang 13.5).
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
• Jede Krankheit, jeder medizinische Zustand, jede Funktionsstörung des Organsystems oder jede soziale Situation, einschließlich Geisteskrankheit oder Drogenmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Patienten zur Unterzeichnung einer Einverständniserklärung beeinträchtigt, beeinträchtigt die Fähigkeit des Patienten zur Zusammenarbeit und Teilnahme am studieren oder die Interpretation von Studienergebnissen beeinträchtigen.