Um estudo aberto examinando o efeito do tomivosertibe (eFT508) em pacientes com câncer de próstata avançado resistente à castração (CRPC)

Critério de inclusão:

• Homens ≥18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
• Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente ou citologicamente (por local clínico) sem diferenciação neuroendócrina ou características de células pequenas.
• Terapia de privação de androgênio em andamento com um análogo de GnRH ou orquiectomia bilateral (castração cirúrgica ou médica).
• Testosterona sérica ≤1,73 nmol/L (50 ng/dL) na triagem.

• Progressão do PSA no tratamento com abiraterona e/ou enzalutamida e/ou apalutamida. A progressão do PSA é definida por um mínimo de 2 níveis crescentes de PSA com um intervalo de ≥1 semana entre cada determinação. O valor de PSA na visita de triagem deve ser ≥2 ng/mL. Os pacientes também podem ter:

  • Progressão da doença dos tecidos moles definida por iRECIST/RECIST 1.1
  • doença óssea
• Os pacientes recebendo terapia com bisfosfonato/ativador do receptor do fator nuclear kappa-Β ligante (RANKL) devem estar em doses estáveis ​​por ≥ 4 semanas antes do início da terapia do estudo.
• Conclusão de todas as terapias anteriores para o tratamento de câncer ≥4 semanas antes do início da terapia do estudo.
• Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer terapia antitumoral anterior foram resolvidos para Grau ≤1 antes do início da terapia do estudo (com exceção de alopecia [Grau 1 ou 2 permitido], neurotoxicidade [Grau 1 ou 2 permitido] ou parâmetros da medula óssea [ Grau 1 ou 2 permitido com exceções conforme indicado abaixo]).

• Função adequada da medula óssea:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L
  • Hemoglobina ≥80 g/L (8,0 g/dL ou 4,9 mmol/L)

• Função hepática adequada:

  • Alanina aminotransferase sérica (ALT) ≤3 x limite superior do normal (LSN), ≤ 5 x LSN na presença de metástases hepáticas
  • Aspartato aminotransferase sérica (AST) ≤3 x LSN, ≤5 x LSN na presença de metástases hepáticas
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert ou hemólise ≤3 x LSN)

• Função renal adequada:

  -Creatinina sérica ≤1,5 ​​mg/dL e/ou depuração de creatinina ≥30 mL/min usando a equação de Cockcroft Gault (Apêndice 13.4)

• Para pacientes do sexo masculino que podem ter um filho e estão tendo relações sexuais com mulheres com potencial para engravidar, disposição de usar um método contraceptivo recomendado pelo protocolo desde o início da terapia do estudo e por ≥30 dias após a última dose da medicação do estudo ou abster-se de relação sexual por pelo menos este período de tempo e vontade de abster-se da doação de esperma desde o início da terapia do estudo até ≥90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Expectativa de vida estimada > 12 semanas.
• Disposição para cumprir consultas agendadas, plano de administração de medicamentos, exames laboratoriais e biópsias especificados no protocolo, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo. Observação: fatores psicológicos, sociais, familiares ou geográficos que possam impedir a participação adequada no estudo devem ser considerados.
• Evidência de consentimento informado assinado pessoalmente indicando que o paciente está ciente da natureza neoplásica da doença e foi informado sobre os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental da terapia, alternativas, benefícios potenciais, possíveis efeitos colaterais, riscos potenciais e desconfortos e outros aspectos pertinentes à participação no estudo.

Critério de exclusão:

• História de outra malignidade, exceto o seguinte: carcinoma basocelular local ou escamoso da pele adequadamente tratado; câncer de bexiga papilar, não invasivo, adequadamente tratado; outros cânceres de Estágio 1 ou 2 adequadamente tratados atualmente em remissão completa, ou qualquer outro câncer que esteja em remissão completa por ≥2 anos.
• Malignidade do sistema nervoso central clinicamente instável e rapidamente progressiva. Nota: A imagem do sistema nervoso central só é necessária em pacientes com malignidade conhecida ou suspeita do sistema nervoso central.
• Doença cardiovascular significativa, incluindo infarto do miocárdio, tromboembolismo arterial ou tromboembolismo cerebrovascular dentro de 6 meses antes do início da terapia do estudo; arritmias sintomáticas ou arritmias instáveis ​​que requerem terapia médica; angina instável; doença vascular periférica sintomática; insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association; Hipertensão de grau ≥3 (pressão arterial diastólica ≥100 mmHg ou pressão arterial sistólica ≥160 mmHg) ou história de síndrome do QT prolongado congênito.
• Anormalidades significativas de eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo arritmia cardíaca instável que requer medicação, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau tipo II, bloqueio AV de 3º grau, bradicardia de grau ≥2 ou QTcF ≥470 ms.
• Compressão sintomática ou iminente do cordão, a menos que seja adequadamente tratada previamente e clinicamente estável.
• Pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo.
• Tratamento anterior com quimioterapia dentro de 3 semanas ou pelo menos 4 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início da terapia em estudo.
• Terapia prévia com qualquer inibidor conhecido de MNK-1 ou MNK-2.
• Tratamento com inibidores da 5-alfa redutase dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Tratamento anterior com flutamida dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo e evidência de resposta de abstinência.
• Bicalutamida ou nilutamida dentro de 6 semanas antes do início da terapia do estudo e evidência de resposta de abstinência.

• Enzalutamida ou abiraterona ou apalutamida dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo.

  a. Os esteroides administrados em conjunto com abiraterona devem ser eliminados por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1, a menos que o investigador opte por manter uma dose de ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.

• Uso de produtos fitoterápicos que podem ter atividade hormonal anti-câncer de próstata e/ou são conhecidos por diminuir os níveis de PSA (por exemplo, saw palmetto).

• Uso atual de medicação imunossupressora no momento da randomização, EXCETO para o seguinte:

  1. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular);
  2. Corticoides sistêmicos em doses fisiológicas ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]).
• Uso de um potente inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP) 3A4 dentro de 7 dias antes do início da terapia do estudo ou necessidade esperada de uso de um inibidor ou indutor do CYP3A4 durante a terapia do estudo (Apêndice 13.5).
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico.
• Qualquer doença, condição médica, disfunção do sistema orgânico ou situação social, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do paciente de assinar o consentimento informado, afete adversamente a capacidade do paciente de cooperar e participar do estudo, ou comprometer a interpretação dos resultados do estudo.