Открытое исследование по изучению влияния томивосертиба (eFT508) на пациентов с прогрессирующим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ)

Критерии включения:

• Мужчины ≥18 лет.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• Гистологически или цитологически подтвержденная (по клинической локализации) аденокарцинома предстательной железы без нейроэндокринной дифференцировки или мелкоклеточных признаков.
• Продолжающаяся андрогенная депривация с помощью аналога ГнРГ или двусторонняя орхиэктомия (хирургическая или медикаментозная кастрация).
• Тестостерон сыворотки ≤1,73 нмоль/л (50 нг/дл) при скрининге.

• Прогрессирование ПСА при лечении абиратероном, и/или энзалутамидом, и/или апалутамидом. Прогрессирование ПСА определяется как минимум двумя повышениями уровня ПСА с интервалом ≥1 недели между каждым определением. Значение ПСА при скрининговом визите должно быть ≥2 нг/мл. У пациентов также могут быть:

  • Прогрессирование заболевания мягких тканей согласно iRECIST/RECIST 1.1
  • Болезнь костей
• Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами/активаторами рецепторов лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL), должны были принимать стабильные дозы в течение ≥ 4 недель до начала исследуемой терапии.
• Завершение всей предыдущей терапии для лечения рака за ≥4 недель до начала исследуемой терапии.
• Все острые токсические эффекты любой предшествующей противоопухолевой терапии разрешились до степени ≤1 до начала исследуемой терапии (за исключением алопеции [степень 1 или 2 разрешена], нейротоксичности [степень 1 или 2 разрешена] или параметров костного мозга [ Разрешены классы 1 или 2 с исключениями, указанными ниже]).

• Адекватная функция костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л
  • Гемоглобин ≥80 г/л (8,0 г/дл или 4,9 ммоль/л)

• Адекватная функция печени:

  • Аланинаминотрансфераза сыворотки (АЛТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ВГН), ≤5 x ВГН при наличии метастазов в печени
  • Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке ≤3 х ВГН, ≤5 х ВГН при наличии метастазов в печени
  • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​х ВГН (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера или гемолизом ≤3 х ВГН)

• Адекватная функция почек:

  - Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​мг/дл и/или клиренс креатинина ≥30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта (Приложение 13.4)

• Для пациентов мужского пола, которые могут стать отцами и вступают в половую связь с женщинами детородного возраста, готовность использовать рекомендованный протоколом метод контрацепции с начала исследуемой терапии и в течение ≥30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата или воздержание от приема половые сношения в течение как минимум этого периода времени и готовность воздержаться от донорства спермы с начала исследуемой терапии до ≥90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Расчетная продолжительность жизни > 12 недель.
• Готовность соблюдать запланированные визиты, план введения лекарств, указанные в протоколе лабораторные тесты и биопсии, другие процедуры исследования и ограничения исследования. Примечание. Следует учитывать психологические, социальные, семейные или географические факторы, которые могут препятствовать адекватному участию в исследовании.
• Доказательства лично подписанного информированного согласия, свидетельствующие о том, что пациент осведомлен о неопластическом характере заболевания и был проинформирован о процедурах, которым необходимо следовать, экспериментальном характере терапии, альтернативах, потенциальных преимуществах, возможных побочных эффектах, потенциальных рисках и неудобства и другие соответствующие аспекты участия в исследовании.

Критерий исключения:

• В анамнезе другое злокачественное новообразование, за исключением следующего: адекватно пролеченная местная базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи; адекватно леченный папиллярный неинвазивный рак мочевого пузыря; другой адекватно леченный рак 1 или 2 стадии, находящийся в настоящее время в полной ремиссии, или любой другой рак, который находился в полной ремиссии в течение ≥2 лет.
• Быстропрогрессирующее, клинически нестабильное злокачественное новообразование центральной нервной системы. Примечание. Визуализация центральной нервной системы требуется только у пациентов с известным или подозреваемым злокачественным новообразованием центральной нервной системы.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая инфаркт миокарда, артериальную тромбоэмболию или цереброваскулярную тромбоэмболию в течение 6 месяцев до начала исследуемой терапии; симптоматические аритмии или нестабильные аритмии, требующие медикаментозной терапии; нестабильная стенокардия; симптоматическое заболевание периферических сосудов; застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; Артериальная гипертензия ≥3 степени (диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. или систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст.) или врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе.
• Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая нестабильную сердечную аритмию, требующую медикаментозного лечения, блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени типа II, АВ-блокаду 3-й степени, брадикардию ≥2 степени или QTcF ≥470 мс.
• Симптоматическая или угрожающая компрессия пуповины, если не было проведено надлежащее лечение заранее и клиническая стабильность.
• Пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.
• Предварительное лечение химиотерапией в течение 3 недель или не менее 4 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемой терапии.
• Предшествующая терапия любым известным ингибитором MNK-1 или MNK-2.
• Лечение ингибиторами 5-альфа-редуктазы в течение 4 недель после зачисления.
• Предшествующее лечение флутамидом в течение 4 недель до начала исследуемой терапии и признаки реакции отмены.
• Бикалутамид или нилутамид в течение 6 недель до начала исследуемой терапии и признаки реакции отмены.

• Энзалутамид или абиратерон или апалутамид в течение 4 недель до начала исследуемой терапии.

  а. Стероиды, назначаемые в сочетании с абиратероном, должны быть вымыты как минимум за 2 недели до цикла 1, день 1, если только исследователь не решит сохранить дозу преднизолона ≤10 мг/день или его эквивалент.

• Использование растительных продуктов, которые могут иметь гормональную активность против рака простаты и/или известно, что они снижают уровень ПСА (например, пальметто).

• Текущее использование иммунодепрессантов на момент рандомизации, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  1. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
  2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤10 мг/сут преднизолона или эквивалента;
  3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).
• Использование мощного ингибитора или индуктора цитохрома P450 (CYP) 3A4 в течение 7 дней до начала исследуемой терапии или ожидаемая потребность в использовании ингибитора или индуктора CYP3A4 во время исследуемой терапии (Приложение 13.5).
• Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
• Любое заболевание, состояние здоровья, дисфункция системы органов или социальная ситуация, включая психическое заболевание или злоупотребление психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя, могут помешать пациенту подписать информированное согласие, неблагоприятно повлиять на способность пациента сотрудничать и участвовать в исследовании. исследования или поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования.