Otevřená studie zkoumající účinek tomivosertibu (eFT508) u pacientů s pokročilým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC)

Kritéria pro zařazení:

• Muži ≥18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený (klinickým místem) adenokarcinom prostaty bez neuroendokrinní diferenciace nebo malobuněčných znaků.
• Probíhající androgenní deprivační terapie s analogem GnRH nebo bilaterální orchiektomie (chirurgická nebo lékařská kastrace).
• Sérový testosteron ≤1,73 nmol/L (50 ng/dl) při screeningu.

• Progrese PSA při léčbě abirateronem a/nebo enzalutamidem a/nebo apalutamidem. Progrese PSA je definována minimálně 2 stoupajícími hladinami PSA s intervalem ≥1 týden mezi každým stanovením. Hodnota PSA při screeningové návštěvě by měla být ≥2 ng/ml. Pacienti mohou mít také:

  • Progrese onemocnění měkkých tkání definovaná iRECIST/RECIST 1.1
  • Onemocnění kostí
• Pacienti léčení bisfosfonátem/aktivátorem receptoru nukleárního faktoru kappa-Β ligand (RANKL) museli být na stabilních dávkách po dobu ≥ 4 týdnů před zahájením studijní terapie.
• Dokončení veškeré předchozí terapie pro léčbu rakoviny ≥4 týdny před zahájením studijní terapie.
• Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí protinádorové terapie vymizely před zahájením studijní terapie na stupeň ≤1 (s výjimkou alopecie [povolen 1. nebo 2. stupeň], neurotoxicity [povolen 1. nebo 2. stupně] nebo parametrů kostní dřeně [ Stupeň 1 nebo 2 povolen s výjimkami, jak je uvedeno níže]).

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥75 x 109/l
  • Hemoglobin ≥80 g/l (8,0 g/dl nebo 4,9 mmol/l)

• Přiměřená funkce jater:

  • Sérová alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN), ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN, ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není způsoben Gilbertovým syndromem nebo hemolýzou ≤ 3 x ULN)

• Přiměřená funkce ledvin:

  -Sérový kreatinin ≤1,5 ​​mg/dl a/nebo clearance kreatininu ≥30 ml/min pomocí rovnice Cockcroft Gault (Příloha 13.4)

• U pacientů mužského pohlaví, kteří mohou zplodit dítě a mají styk se ženami ve fertilním věku, ochota používat protokolem doporučenou metodu antikoncepce od začátku studijní terapie a po dobu ≥ 30 dnů po poslední dávce studovaného léku nebo se zdržet sexuální styk alespoň po tuto dobu a ochota zdržet se darování spermatu od začátku studijní terapie do ≥90 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Odhadovaná délka života >12 týdnů.
• Ochota dodržovat plánované návštěvy, plán podávání léků, laboratorní testy a biopsie specifikované protokolem, další studijní postupy a omezení studie. Poznámka: Je třeba vzít v úvahu psychologické, sociální, rodinné nebo geografické faktory, které by mohly bránit adekvátní účasti ve studii.
• Doklad o osobně podepsaném informovaném souhlasu, který ukazuje, že pacient si je vědom neoplastické povahy onemocnění a byl informován o postupech, které je třeba dodržet, o experimentální povaze terapie, alternativách, potenciálních přínosech, možných vedlejších účincích, potenciálních rizicích a nepohodlí a další související aspekty účasti na studii.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiné malignity kromě následujících: adekvátně léčený lokální bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže; adekvátně léčený, papilární, neinvazivní karcinom močového měchýře; jiné adekvátně léčené nádory stadia 1 nebo 2 v současné době v kompletní remisi nebo jakýkoli jiný nádor, který je v kompletní remisi po dobu ≥ 2 let.
• Rychle progredující, klinicky nestabilní malignita centrálního nervového systému. Poznámka: Zobrazování centrálního nervového systému je vyžadováno pouze u pacientů se známou nebo suspektní malignitou centrálního nervového systému.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně infarktu myokardu, arteriálního tromboembolismu nebo cerebrovaskulárního tromboembolismu během 6 měsíců před zahájením studijní terapie; symptomatické dysrytmie nebo nestabilní dysrytmie vyžadující lékařskou terapii; nestabilní angina pectoris; symptomatické onemocnění periferních cév; městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association; Hypertenze ≥3 stupně (diastolický krevní tlak ≥100 mmHg nebo systolický krevní tlak ≥160 mmHg) nebo anamnéza vrozeného syndromu prodlouženého QT intervalu.
• Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG), včetně nestabilní srdeční arytmie vyžadující léčbu, blokáda levého raménka, atrioventrikulární (AV) blok 2. stupně typu II, AV blokáda 3. stupně, bradykardie stupně ≥2 nebo QTcF ≥470 msec.
• Symptomatická nebo hrozící komprese míchy, pokud nebyla předem řádně léčena a klinicky stabilní.
• Pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku.
• Velká operace do 4 týdnů před zahájením studijní terapie.
• Předchozí léčba chemoterapií během 3 týdnů nebo alespoň 4 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením studijní terapie.
• Předchozí léčba jakýmkoli známým inhibitorem MNK-1 nebo MNK-2.
• Léčba inhibitory 5-alfa reduktázy do 4 týdnů od zařazení.
• Předchozí léčba flutamidem během 4 týdnů před zahájením studijní terapie a důkazy odezvy na vysazení.
• Bicalutamid nebo nilutamid během 6 týdnů před zahájením studijní terapie a známky odezvy na vysazení.

• Enzalutamid nebo abirateron nebo apalutamid během 4 týdnů před zahájením studijní terapie.

  A. Steroidy podávané společně s abirateronem musí být vymývány alespoň 2 týdny před cyklem 1, dnem 1, pokud se zkoušející nerozhodne udržovat dávku ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.

• Použití rostlinných produktů, které mohou mít hormonální aktivitu proti rakovině prostaty a/nebo o kterých je známo, že snižují hladiny PSA (např. saw palmetto).

• Současné užívání imunosupresivní medikace v době randomizace, S VÝJIMKOU následujících:

  1. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]).
• Použití silného inhibitoru nebo induktoru cytochromu P450 (CYP) 3A4 během 7 dnů před zahájením studijní terapie nebo předpokládaný požadavek na použití inhibitoru nebo induktoru CYP3A4 během studijní terapie (Příloha 13.5).
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.
• Jakákoli nemoc, zdravotní stav, dysfunkce orgánového systému nebo sociální situace, včetně duševní nemoci nebo zneužívání návykových látek, o nichž se zkoušející domnívá, že by mohly narušit pacientovu schopnost podepsat informovaný souhlas, nepříznivě ovlivnit schopnost pacienta spolupracovat a účastnit se studovat, nebo ohrozit interpretaci studijních výsledků.