TB-reduksjon gjennom ART og TB-screeningsprosjekt (TREATS)

1. STUDIEMÅL OG DESIGN Det overordnede målet med dette prosjektet er å måle effekten av en kombinert TB/HIV-intervensjon av screening på befolkningsnivå for TB, kombinert med universell testing og behandling (UTT) for HIV, levert over 4 år, på TB forekomst, prevalens og forekomst av tuberkuloseinfeksjon.

1.1 Studiemålene

1. For å sammenligne befolkningseffekten av en kombinert TB/HIV-intervensjon av screening på befolkningsnivå for tuberkulose, kombinert med universell testing og behandling (UTT) for HIV på:

   en. Prevalensen av TB-sykdom i et tilfeldig utvalgt utvalg av individer ≥15 år b. Forekomsten av infeksjon med tuberkulose i en tilfeldig utvalgt kohort av ungdom og unge voksne (15-24 år) c. Effekten på varslet bakteriologisk bekreftet lunge-TB-forekomst i den overordnede HPTN071-studien Populasjonskohortdeltakere i alderen 18-44 år i løpet av de siste 24 månedene med oppfølging (2017-2018) d. Effekten på bakteriologisk bekreftet lunge-TB-tilfellesvarslingsfrekvens blant voksne (≥18 år) bosatt i studiemiljøene, i perioden 2017-2018 e. De kliniske egenskapene og behandlingsresultatene av bakteriologisk bekreftede lunge-TB-tilfeller i populasjonskohortdeltakere i alderen 18-44 år over 36 måneder f. De kliniske egenskapene og behandlingsresultatene av bakteriologisk bekreftede tilfeller av lunge-TB blant voksne (≥18 år) bosatt i studiemiljøene over 60 måneder (2014-2018)

2. For å forstå veien til virkningen av PopART kombinert TB/HIV-intervensjon på TB ved å måle utbyttet av tilfellefunn ut fra HIV-status, endring i TB-varsler og rapportert TB-forekomst.

3. For å bruke kvalitative metoder for å vurdere leveringen av PopART-intervensjonene:

   1. beskriver TB-stigma og populær forståelse av TB blant fellesskapsmedlemmer ved å bruke longitudinelle data (2004-18) fra de utvalgte samfunnene
   2. som beskriver opplevelsen til diagnostiserte TB-pasienter og deres husholdninger på tvers av intervensjons- og kontrollsteder, og husholdningsintervensjon og standardtjenester på helseinstitusjoner

4. For å bruke matematisk modellering for å vurdere:

   en. Effekten av de forskjellige PopART-intervensjonskomponentene (universell ART og screening for TB) på virkningen på TB. Den anslåtte effekten av denne intervensjonen på tuberkulose i andre omgivelser og hvilke faktorer som påvirker dette

5. Bruk økonomiske analysemetoder kombinert med matematisk modellering for å måle kostnadseffektiviteten til PopART-intervensjonen når det gjelder dens innvirkning på TB
6. Å evaluere nyere metoder for å måle effekten av folkehelseintervensjoner på TB a. For å evaluere rollen til QuantiFERON® Gold Plus i å vurdere epidemiologisk virkning av TB-intervensjoner på infeksjon med TB. For å evaluere nye biomarkører for å vurdere prediktorene for progresjon fra infeksjon med M. tuberculosis til aktiv sykdom ("begynnende TB") c. Å sammenligne en ny metode for å måle forekomsten av aktiv tuberkulose, inkludert Xpert® MTB/RIF Ultra kombinert med datastøttet digital røntgen av thorax (CAD4TB), med tradisjonelle metoder når det gjelder kostnader og effektivitet
7. Å øke kapasiteten til afrikanske feltsteder til å gjennomføre store randomiserte klyngeforsøk gjennom sør-sør- så vel som nord-sør-samarbeid

8. Slik informerer du globale retningslinjer:

   en. Om kostnadene og effektiviteten av PopART-intervensjonen for å kontrollere tuberkulose b. Om strategier for å måle TB-byrden på befolkningsnivå

9. Å øke bevisstheten blant forskere, finansiører, programledere og sivilsamfunnet om virkningen av en kombinert TB/HIV-intervensjon av screening på befolkningsnivå for TB og universell HIV-testing og behandling for å informere fremtidige tilnærminger for å håndtere TB effektivt

1.2 Studiedesignet

HPTN 071(PopART) Trial er en tre-arms matchet klynge-randomisert studie av kombinasjons-hiv-forebygging inkludert universell testing og behandling for HIV (UTT) som utføres i 21 lokalsamfunn i Zambia og Sør-Afrika. Det primære utfallet er HIV-forekomst på samfunnsnivå målt i en tilfeldig valgt kohort på omtrent 40 000 voksne (HPTN071 befolkningskohort). Forsøket er sponset av DAIDS og administreres via HIV Prevention Trials Network (HPTN). Prøveregistrering ClinicalTrials.gov NCT01900977.

TREATS-prosjektet er nestet i HPTN 071(PopART)-utprøvingen. HPTN071 hadde to intervensjonsarmer (arm A og B) som skilte seg ved at begge hadde samme samfunnsintervensjon (se nedenfor), men i arm A fikk HIV-positive individer universell ART uavhengig av CD4-tall, mens i arm B nasjonale retningslinjer for CD4-tall. ble brukt. Under forsøket har tersklene for oppstart av ART endret seg slik at universell ART uavhengig av CD4-tall er gitt i alle deler av forsøket.

Randomisering av de 21 samfunnene (klyngene) for HPTN071-forsøket ble gjort ved å bruke matching av trillinger. Innenfor hver triplett ble ett fellesskap tilfeldig allokert til hver av de tre studiearmene, ved å bruke en prosess med begrenset randomisering for å sikre balanse på viktige kovariater. Samfunn ble matchet til trillinger etter geografi og estimert baseline HIV-prevalens. Randomiseringen ble gjort ved en offentlig seremoni i 2013. Av praktiske årsaker er det ingen blinding av hvilken klynge som er i hvilken intervensjonsarm, men laboratoriepersonell som analyserer biologiske prøver for de primære resultatene er blindet for studiens arm, og etterforskerne er blindet for utfallsdata utover baseline.

2. STUDIEINTERVENSJON

2.1 Intervensjon

HPTN071(PopART)-intervensjonen (arm A) består av en pakke med kombinasjons-TB/HIV-forebyggende aktiviteter, inkludert aktiv case finding (ACF) for TB og universell test og behandling (UTT) for HIV. Intervensjonen ble levert over en periode på fire år av helsearbeidere i samfunnet kalt community HIV care providers (CHiPs) som var ansvarlige for en sone i samfunnet deres. De gikk fra dør til dør innenfor sonen deres for å sikre at alle medlemmer av befolkningen hadde tilgang til meldinger om HIV og TB-forebygging, årlig TB-symptomscreening, HIV-testing og screening av seksuelt overførbare infeksjoner, kondomer, henvisning til frivillig medisinsk omskjæring av menn og, for HIV positive individer, henvisning til omsorg og ART uavhengig av CD4-tall. Under hvert årlig besøk ble hvert medlem av samfunnet screenet for symptomer på tuberkulose og oppspyttprøver tatt fra alle som var symptomatisk for tuberkulosediagnose, og testet med Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) hos individer som var HIV- positiv og smøremikroskopi for de som var HIV-negative. Alle symptomatiske individer ble fulgt opp for å sikre at resultater var tilgjengelige, og passende henvisninger ble gjort for videre undersøkelse om nødvendig. Diagnostiserte tilfeller av TB ble henvist til behandling gjennom rutinemessige offentlige helseinstitusjoner (HCF) og ble behandlet med standard 6-måneders TB-kurer for medikamentfølsom tuberkulose og henvist til behandling i henhold til nasjonale retningslinjer hvis de hadde legemiddelresistent sykdom. All TB-behandling ble gitt av myndighetenes HCF. Alle HIV-positive individer som oppsøkte klinikken for HIV-behandling ble screenet for tuberkulose ved hjelp av en symptomskjerm, med symptomatiske individer som ble testet med Xpert® MTB/RIF i henhold til standard nasjonal policy, og ble tilbudt isoniazid forebyggende terapi (IPT) hvis de ble ikke-symptomatisk. CHiP-ene samlet inn data om opptak av intervensjonen (CHiP-data).

HPTN071(PopART)-intervensjonen i arm B var den samme som i arm A, bestående av en pakke med kombinasjoner av TB/HIV-forebyggende aktiviteter, inkludert aktiv case finding (ACF) for TB og UTT for HIV levert i samfunnet. På en annen måte enn arm A ble nasjonale retningslinjer for CD4-telling i arm B brukt for ART-initiering. Under forsøket endret tersklene for oppstart av ART seg fra 500 CD-teller til 350 CD-teller og deretter, i 2016, til universell ART uavhengig av CD4-tall.

2.2 Standard for omsorg

Standard for omsorgsarm C-samfunnene hadde tilgang til HIV-testtjenester (vanligvis ved helseinstitusjonen), HIV-omsorg og ART-tilbud i henhold til nasjonale retningslinjer, som siden midten av 2016 inkluderer ART-initiering uavhengig av CD4-tall. Funn av tuberkulosetilfeller er "passiv", dvs. er avhengig av at individer presenterer symptomer til helseinstitusjonen. TB-diagnostikk var i henhold til nasjonale retningslinjer inkludert Xpert®TB/RIF for de som var HIV-positive. Alle diagnostiserte tilfeller av TB ble behandlet som i intervensjonsarmen. TB-screening og forebygging ved HIV-klinikker var som den er i intervensjonsarmen.

3. STUDIEPROSEDYRER

3.1 Infeksjonskohort

Studien vil bli utført i 7 arm A (intervensjon)-miljøene og 7-arm C (standard of care)-miljøene i HPTN071 (PopART)-studien. En kohort på 300 ungdommer og unge voksne (15-24 år) vil bli rekruttert i hvert lokalsamfunn (totalt 4200).

3.1.1 Prøvetaking/Rekruttering av infeksjonskohort

I 2013 ble plasseringen av hver husholdning i samfunnet registrert. Dette gir en utvalgsramme for utvalget av husholdninger. Studiesamfunnsområdet vil bli delt inn i blokker der hver blokk består av ca. 40 husstander i Zambia og ca. 55 husstander i Sør-Afrika, på grunnlag av at dette forventes å resultere i et gjennomsnitt på ~15 individer i alderen 15-24 år. hver blokk i begge land. Blokkene vil bli besøkt i tilfeldig rekkefølge. Et forventet antall på 20 blokker vil bli besøkt for å nå den nødvendige prøvestørrelsen i hvert samfunn med minimum 10 blokker og stratifisert prøvetaking (etter å ha delt inn hvert samfunn i "soner") for å sikre god geografisk representasjon.

Alle husstander innenfor en blokk er kvalifisert og vil bli kontaktet ved hjelp av en dør-til-dør-tilnærming. Etter forklaring av studien vil det bli bedt om tillatelse fra den ansvarlige voksne til å telle opp alle husstandsmedlemmer. Husstandsmedlemmer i alderen 15-24 år som har bodd i samfunnet i 2 år eller mer og forventer/planlegger å bo i minst 9 måneder per kalenderår de neste 2 årene, får utdelt et invitasjonskort og invitert til deltakelse i studien.

Rekruttering

Kvalifiserte personer som svarer på invitasjonen vår vil bli sett enten i hjemmet sitt, på et sentralt sted for hvert lokalsamfunn, dette kan være det lokale helseinstitusjonen eller et annet klinisk forskningssted eller på et gjensidig avtalt passende sted. På dette nettstedet vil ytterligere informasjon om studien bli gitt, kvalifisering vil bli bekreftet, og informert samtykke og samtykke kan gis.

Deltakere i alderen > 18 år vil gi skriftlig samtykke. Personer <18 år vil gi skriftlig samtykke og vil trenge skriftlig samtykke fra foreldre eller foresatte før de kan delta i studien.

3.1.2 Prosedyrer og aktiviteter

Grunnlagsvurdering

1. Et strukturert spørreskjema vil bli administrert til de samtykkende ungdommene av trente forskningsassistenter (RA) som vil inkludere informasjon om sosiodemografiske data, tidligere tuberkulose- og HIV-historie, risikofaktorer for tuberkulose og HIV og sosiale nettverk. Lokaliseringsinformasjon, inkludert kontaktnumre til deltakeren og deres familie, vil bli tatt for å lette kontaktsamtaler midt i året.
2. Det vil bli tatt fysisk måling av høyde og vekt.
3. En TB-symptomskjerm vil bli utført, og Xpert MTB/RIF vil bli utført på sputumprøver gitt for alle symptomatiske deltakere.
4. Opptil 15 ml blod vil bli tatt tester inkludert QFT Plus-test, HIV-testing og for lagring for ytterligere testing for TB-biomarkører eller andre respiratoriske patogener.
5. Enhver deltaker som tester QFT Plus positivt ved baseline vil bli vurdert av studiepersonell for aktiv TB-sykdom, veiledet angående deres behov for isoniazid forebyggende terapi (IPT), som for tiden tilbys til HIV-positive individer.
6. Alle deltakere vil bli oppfordret til å akseptere HIV-testing ved bruk av hurtigtester i henhold til nasjonale retningslinjer ved baseline og gjennom oppfølgingsperioden. Enhver nydiagnostisert HIV-positiv vil bli knyttet til ART-omsorg.
7. IPT vil bli tilbudt i henhold til nasjonale retningslinjer

Følge opp

Alle deltakere vil bli bedt om å komme tilbake for oppfølgingsbesøk i måned 12 og 24.

Deltakerne vil bli informert om tegn og symptomer på tuberkulose og bedt om å gå tilbake til studiestedet hvis det er registrert symptomer som tyder på tuberkulose. Oppfølgingskontakter vil bli tatt for alle deltakere identifisert som HIV-positive eller diagnostisert med tuberkulose for å sikre at kobling til omsorg har oppstått

Prosedyrer ved oppfølgingsbesøk ved 12 og 24 måneder

1. Deltakerne vil bli intervjuet ved hjelp av et standardisert spørreskjema som inkluderer aktiviteter og sosiale nettverk samt kontakter med tuberkulose.
2. Alle deltakere vil bli stilt ytterligere spørsmål om TB-overføring/-sporing og sosiale kontaktmønstre

2. Alle deltakere vil få tatt blod for å bli testet på nytt med QFT-plus og for lagring for andre tester som ved baseline.

3. Deltakerne vil også bli screenet for TB, ved hjelp av en standard symptomskjerm og bedt om å gi én oppspyttprøve, slik at vi kan teste for TB-sykdom ved hjelp av Xpert MTB/RIF.

4. Alle deltakere vil bli oppfordret til å akseptere HIV-testing ved bruk av rask HIV-testing

Enhver deltaker som oppdages å ha tuberkulose eller HIV ved et oppfølgingsbesøk vil bli henvist til klinikken for videre vurdering og behandling. Alle HIV+-deltakere vil få en CD4-telling tatt ved HCF, og deltakeren vil bli spurt om forskerteamet kan få tilgang til de kliniske journalene inkludert resultatene av CD4-tellinger og HIV-virusmengder. Enhver deltaker identifisert som HIV+ som går på HCF vil også bli henvist til IPT i 6 måneder i henhold til nasjonale retningslinjer. Dette vil bli gitt på ART-klinikken. Under studiebesøket vil ethvert annet medisinsk problem som forskerteamet støter på, bli henvist til passende HCF-tjenester.

Kontakttelefonsamtaler vil bli foretatt mellom besøkene (f.eks. i måned 6 og 18) for å sjekke hvor deltakerne befinner seg og for å sjekke at de har det bra. Det forventes at dette vil redusere tap til oppfølging.

Laboratorieprosedyrer

Opptil 15 ml blod vil bli tatt ved hvert besøk for tester inkludert Quantiferon Plus-testing, HIV-testing og for lagring for ytterligere tester for å utforske verts- og Mycobacterium tuberculosis (MTB) biomarkører som kan forutsi progresjon til aktiv tuberkulosesykdom, forbedre tuberkulosesykdom/ infeksjonsdiagnose og overvåke respons på TB-behandling, og å utforske rollen til forskjellige virusinfeksjoner i etiologien til TB.

3.2 Prevalensundersøkelse

Datainnsamling vil bli implementert i de to landene i alle TREATS 21-samfunn i armene A, B og C fra og med 2019. I hvert samfunn vil omtrent 2000 personer i armene A og B være påmeldt og 4000 personer i arm C.

3.2.1 Prøvetaking/rekruttering av deltakere i prevalensundersøkelsen.

De 21 samfunnene består av folketellingssoner hver med anslagsvis 300-500 husstander og forventet ~1300 voksne (15 år og over) per sone. Folketellingssoner vil bli ytterligere delt inn i "blokker" som hver inkluderer ~40-60 husstander, med 100-150 voksne (15 år og over). Blokkene vil grupperes geografisk for å muliggjøre stratifisert prøvetaking, som vil sikre god geografisk dekning av hele samfunnet. Blokkene vil bli tilfeldig utvalgt, med stratifisert prøvetaking, og deretter vil alle husholdninger i en prøveblokk være kvalifisert for inkludering i studien inntil den målsatte prøvestørrelsen på enten 2000 for arm A og B og 4000 deltakere for arm C er nådd i ulike samfunn.

Rekruttering

Sentralt i hver tellingssone vil det bli satt opp en mobil feltplass (MFS) hvor OneStopTB-plattformen (en lastebil, som inneholder et digitalt røntgen- og Xpert®-instrument) vil bli stasjonert og telt vil bli reist for å utføre de forskjellige undersøkelsesprosedyrene. Samfunnsmobiliseringsaktiviteter vil bli utført for å sensibilisere fellesskapsmedlemmer, og deretter vil hver utvalgte sone bli nummerert blokk for blokk. Folketellingen vil skje ved systematisk flytting fra hus til hus for å dekke alle boliger i de utvalgte blokkene. I hver husholdning vil alle som er kvalifisert for TB-prevalensundersøkelsen (beboer og alder ≥15 år) bli oppført. De kvalifiserte vil bli invitert til MFS. På dette nettstedet vil ytterligere informasjon om studien bli gitt og kvalifisering vil bli bekreftet.

Deltakere i alderen > 18 år vil gi skriftlig samtykke. Personer <18 år vil gi skriftlig samtykke og vil trenge skriftlig samtykke fra foreldre eller foresatte før de kan delta i studien.

3.2.2 Prosedyrer og aktiviteter

Alle påmeldte deltakere, etter samtykke/samtykke, vil bli stilt et sett med spørsmål for å bestemme sosiodemografiske og andre nøkkelegenskaper ved undersøkelsespopulasjonen for analyse. Individuelle faktorer kan inkludere røyking, alkohol, utdanning, sivilstatus, historie med å jobbe i gruvene, være helsearbeider. Spørsmål rundt TB-stigma samt spørsmål om HIV-testing, HIV-status, ART-bruk og eksponering for PopART-intervensjonen vil også bli inkludert. Sosioøkonomisk status vil også bli bestemt på husholdningsnivå. Ved å bruke et invitasjonskort med strekkode vil alle påmeldte deltakere bli invitert til TB-screening ved MFS.

Ved ankomst til MFS vil deltakerne logges inn i resepsjonen ved hjelp av strekkoden hvor deres identitet og kvalifikasjon vil bli sjekket, hvoretter TB-screening vil bli gjennomført. TB-screening vil bestå av symptomscreening og røntgen thorax for alle påmeldte deltakere. Detaljerte spørsmål rundt helsesøkende atferd vil bli stilt til alle som rapporterer symptomer. Digital chest X-ray (CXR)-bilder vil bli lest automatisk ved hjelp av CAD4TB, et programvareprodukt som tar en enkelt frontal thorax-røntgenbilde som input, i form av et DICOM-bilde, og produserer flere utganger.

Alle individer som enten har en positiv symptomskjerm og/eller en unormal CXR (basert på deres CAD4TB-score) er kvalifisert for sputumundersøkelse. Deltakere som nekter å gjennomgå CXR eller symptomskjerm vil automatisk være oppspyttkvalifisert. Alt sputum som er kvalifisert vil bli bedt om å gi sputumprøver for TB-diagnose ved bruk av Xpert® MTB/RIF. Xpert-testing vil bli utført i den mobile lastebilen av en utdannet tekniker, og resultatene bør være tilgjengelige innen 2 timer. Alle som får diagnosen TB etter bekreftende testing, vil bli henvist til nærmeste helseinstitusjon for behandlingsstart/tilknytning til omsorg, i henhold til landets nasjonale retningslinjer for TB-behandling. Bekreftende testing er nødvendig i en TB-prevalensundersøkelse for å unngå falske positive resultater gitt det lavere nivået av TB-prevalens enn den rutinemessige klinikken. Ved feilresultater vil testen gjentas.

Alle deltakere vil bli tilbudt HIV-veiledningstesting ved bruk av hurtigtester i henhold til standardprotokollen på mobilfeltet. De med kjent HIV-positiv status vil ikke bli testet på nytt. Enhver nydiagnostisert HIV-positiv vil bli knyttet til ART-omsorg.

Deltakere som lever med HIV og alle nylig diagnostiserte HIV-positive vil bli bedt om tillatelse til blodprøvetaking med fingerstikk for virusbelastningstesting og HIV-sekvensering for fylogenetisk og HIV-legemiddelresistensanalyse. Andre virus som hepatitt C-virus vil bli testet for så vel som HIV

Forskerteamet vil sørge for at resultatene av CXR blir gitt tilbake til deltakerne. Dette kan være i sanntid eller potensielt som forespurt av deltakeren gjennom en annen rute for de som ikke ønsker å vente på CXR-resultatene. Disse resultatene kan gis tilbake for deltakeren mens han deltar på et nytt besøk, gjennom et husholdningsbesøk av forskerteamet eller via tekstmelding.

For å sikre at andre funn i lungene i tillegg til tuberkulose blir behandlet på riktig måte, vil alle bilder med høy CAD4TB-score (bekreftes etter piloten) leses av en erfaren radiolog sentralt via teleavlesning for å undersøke om det er behov for henvisning. for andre lungetilstander enn TB. Henvisninger vil bli gjort til nærmeste passende HCF avhengig av funnene. Enhver deltaker som ikke møter til klinisk oppfølging vil bli kontrollert av forskningsteamet innen 2-4 uker fra testen.

3.3 Implementeringsvitenskapelige studier

3.3.1 Sekundærdataanalyse

Sekundær dataanalyse vil bruke to datakilder:

• Rutinemessige TB-tilfellesvarslingsdata (holdes i TB-registre og inneholder informasjon om alle pasienter som starter TB-behandling, inkludert mikrobiologiske resultater, HIV-status og behandlingsresultater), for alle voksne bosatt i Pop-ART-miljøene (N=330 000) fra 2014- 2018.
• Befolkningskohortdata (N=28 000) knyttet til TB-tilfellesvarslingsdata. Detaljerte data på individnivå samles inn årlig på kohorten, over omtrent 36 måneders oppfølging for hver deltaker (mellom 2014-2018). Ved hvert besøk blir kohortens medlemmer spurt om de har startet TB-behandling i det foregående året, og i så fall innhentes unike TB-tilfelleidentifikasjonsnummer fra pasientkort. Populasjonskohortdata vil bli knyttet til TB-tilfellesvarslingsdata, slik at alle TB-diagnoser i kohorten kan verifiseres og mikrobiologiske resultater og TB-behandlingsresultater kan bestemmes.

Datainnsamling og håndtering: TB-saksmeldingsdata mellom 01/2011-12/2018, med behandlingsresultater til 06/2019, vil bli samlet inn. Dette gjør at historiske trender og data under og umiddelbart etter PopART-intervensjonen kan undersøkes. Befolkningskohortdata vil bli knyttet til TB-tilfellesvarslingsdata. Anonymiserte datasett (befolkningskohortdata knyttet til TB-tilfellesvarslingsdata og overordnede TB-tilfellevarslingsdata) vil bli generert og brukt for å møte studiemålene.

Som en del av HPTN071 blir data om intervensjonsopptak kun på intervensjonsstedene fanget elektronisk og oppsummert årlig. Disse tiltakene for intervensjonsprosess vil bli brukt til å dokumentere hvordan opptaket av intervensjonen, spesielt TB-screening og diagnose, varierer på tvers av lokalsamfunn og for å utforske sammenhengen mellom disse tiltakene og TB-tilfellesvarslingsraten på samfunnsnivå. I tillegg vil tiltaksprosessen analyseres etter alder, kjønn og andre sosiodemografiske kjennetegn for å utforske ulikheter i intervensjonsopptak/fordeling mellom ulike befolkningsgrupper.

3.3.2 Kvalitative studier

Kvalitative studier vil bli utført i både Zambia og Sør-Afrika

Følgende aktiviteter vil bli utført:

• Semistrukturerte intervjuer med individer i alderen ≥18 og deres husholdninger som er en del av en eksisterende kvalitativ kohort for å utforske forholdet mellom TB og HIV, populær forståelse av TB, alternativer for å håndtere TB, TB-stigma og implikasjonene av manglende TB-tilfeller. En kohort som representerer ulike HIV-avgjørelser og utfall (å teste/ikke teste, HIV-negative/HIV-positive, Personer som lever med (PLHIV) på behandling/PLHIV ikke på behandling) og ulike kjønn og aldersgrupper ble etablert av PopART samfunnsvitenskap team fra 2016-2018. Omtrent 8 individer i en arm A- og C-samfunn per land (n=32) og deres husholdninger vil bli besøkt på nytt og stilt TB-spesifikke spørsmål.
• Semistrukturerte intervjuer med interessenter som tilbyr TB-tjenester, for å fastslå tilgjengelige TB-tjenester (arm A og C), inkludert et historisk perspektiv på historien til TB-tjenester på hvert enkelt sted. Etterforskere vil ha tett kontakt med samfunnsengasjementteamet for denne aktiviteten.
• Fokusgruppediskusjoner med 10-12 Community HIV Care Providers (CHiPs) på hvert Arm A-sted (n=84 ca.), for å dokumentere deres erfaringer med å levere TB-tjenester innenfor den bredere PopART-intervensjonen og med bestemte lokalsamfunn.
• Dybdeintervjuer med nøkkelpersonell for tuberkulose for å beskrive deres erfaring med levering av tuberkulosetjenester og rollen til andre interessenter (n=14; arm A og C).
• Dybdeintervjuer med TB-pasienter og deres husholdninger på intervensjonssteder (n=49 - 7 per Arm A Site i begge land). Det vil bli gjennomført dybdeintervjuer ved bruk av deltakende teknikker, inkludert kroppskartlegging og nettverkskart (for mobilitet og TB-veier) for å bestemme rollen til CHiP, pasientens opplevelse av å bli syk med TB og muliggjørerne og barrierene for diagnose og behandling fra en husholdning og pasientperspektiv.
• Dybdeintervjuer med tuberkulosepasienter og deres husholdninger diagnostisert gjennom passiv saksoppdagelse (standardbehandling på helseinstitusjonsnivå) i helseinstitusjoner på intervensjonssteder (n=49 - 7 per Arm A Site i begge land). Forskningsverktøyet vil ligne på det komparative intervjuet av de som er diagnostisert gjennom CHiPs, men snarere utforske rollen til helseinstitusjonen og andre tjenester. TB-pasienter vil bli identifisert gjennom TB-tjenestene ved helseinstitusjonen, og på hvert sted vil det være sikte på å rekruttere en rekke alders- og kjønnsgrupper (18 år og over). Etterforskere vil spørre TB-pasienter om de kan følge dem hjem og intervjue dem og deres husstandsmedlemmer hjemme.

3.4 Matematisk modellering

Modellprogramvaren vil bli utviklet gjennom prosjektet som en åpen kildekode R-pakke, med den kjernedeterministiske kompartmental overføringsmodellen skrevet i Fortran 90.

Det er tre hovedkomponenter i dette modellutviklingsarbeidet:

1. Tilpasning av en eksisterende underliggende demografisk og HIV/ART-modell som er utviklet for PopART-studien i diskusjon med PopART HIV-modelleringsteamet
2. Tilpasse en eksisterende TB-overføringsmodell i dette rammeverket for å representere TB-intervensjonene i TREATS, og kontakte TB-dataene samlet inn av PoART og TREATS
3. Tilpasning av dette produktet for å generere utdata og utføre analyser som kreves for helseøkonomisk evaluering av TB-intervensjonen

Komponent 1. HIV-overføring vil bli modellert fenomenologisk, med HIV-forekomst og endringer i ART-dekning utledet fra estimatene fra PopART HIV-modelleringen for å sikre en konsistent redegjørelse for HIV-epidemiologi. For å lette dette vil den underliggende demografiske/HIV/ART-strukturen (for øyeblikket 81 alderskategorier, 2 kjønn, HIV-uinfiserte + 7 CD4-kategorier for PLHIV og 4 ART-varigheter) og HIV/ART-naturhistoriske parametere endres for å sikre demografisk/HIV/ART-modellsubstrat stemmer overens med tilnærmingen tatt i PopART HIV-modelleringen. Fokuset vil være å reprodusere i TB-modellsubstratet mønstrene for HIV-infeksjon etter alder og kjønn, og de estimerte fordelingene av CD4-celletall og tiden siden ART-start, som sterkt påvirker TB-risikoen, for å fange innvirkningen av PopART HIV-intervensjoner på TB-forekomst.

Komponent 2. TB-overføringsmodellen vil følge etablerte modellstrukturer (inkludert latent TB-infeksjon, raske og langsomme veier for progresjon til sykdom, re-infeksjon og progresjon, økt risiko for tilbakefall etter behandling), og sitte på toppen av HIV/demografien. lag, som står for økt risiko for TB-progresjon på grunn av HIV-relatert immunkompromittering (dvs. koble TB-risiko til CD4-tall og tid på ART). HIV/ART-status vil også påvirke den naturlige historien til tuberkulose. Modellen vil også bli modifisert for å inkludere TB-aktive case-finding-aspekter av PopART, og for å inkludere en sannsynlighet for å kontakte rutinedata og aktivt innsamlede data (sykdomsprevalens, infeksjonsforekomst).

Komponent 3. For å bli brukt til prognoser og helseøkonomisk evaluering, vil det genereres ytterligere resultater for for det første å estimere inkrementelle helsegevinster av fremtidige TB-infeksjoner avverget i form av funksjonshemmingsjusterte leveår (DALYs), for det andre å estimere kostnadsbesparelser i helsevesenet pga. for å avverge TB-infeksjoner, og for det tredje, estimere inkrementelle kostnader ved aktiv case-finding for TB i sammenheng med UTT anslått inn i fremtiden. I tillegg må modellen modifiseres for å projisere fremover utover slutten av intervensjonen, og gjøres fleksibel nok til å vurdere andre innstillinger.

Det vil være kontinuerlig arbeid med å samle og analysere prosess- og resultatdata fra PopART og TREATS for bruk i modellering.

Det vil bli utført litteraturgjennomgang for å generere data for modellering og for å informere den økonomiske evalueringen. Dette vil fokusere på to områder: nyere epidemiologisk litteratur som informerer om naturhistorien til TB for individer på ART; og senere de epidemiologiske egenskapene til andre miljøer identifisert som relevante for å generalisere funn utover PopART-samfunnene.

3.5 Kostnadseffektivitetsanalyse (CEA).

Det grunnleggende premisset for CEA of TREATS er å gi viktig informasjon til beslutningstakere om følgende to aspekter:

• Er det verdt å implementere en kombinasjon av UTT for HIV sammen med aktiv undersøkelse av tuberkulose sammenlignet med standardbehandling, i Sør-Afrika og Zambia, men også i andre høyendemiske land?
• Er det omfangsfordeler ved å i fellesskap gi UTT og aktiv kasusfunn for tuberkulose sammenlignet med kun UTT for HIV?

De epidemiologiske og økonomiske analysene vil være tett integrert. CEA vil ta et "helsesystem"-perspektiv og inkludere alle kostnader og fordeler forbundet med å gi hiv- og tuberkuloseomsorg. Utfall vil bli verdsatt i form av TB-infeksjoner og DALY-er som avverges, og vil bli anslått inn i fremtiden.

3.5.1 CEA-data.

Beregning av kostnad og nytte vil bruke primærdata samlet inn fra helsetjenester, data og resultater fra andre kostnadsstudier som allerede er implementert og publiserte litteraturkilder.

Økonomiske kostnader vil bli samlet inn via en mikrokostnadsmetode nedenfra og opp fra data om intervensjonsutgifter fra Zambart og implementeringspartnere, og sammenlignet med kostnadene på anleggsnivå for HIV- og TB-forebygging under Standard of Care. Kostnadskomponenter som vurderes er lønn, testsett (Xpert), annet utstyr og reiser. Resultatene av en time-and-motion-studie utført under HPTN071(PopART) vil estimere tiden brukt av CHiPs på TB-komponenten.

TREATS CEA vil samle inn helseinstitusjonskostnader ved å tilby tuberkulosetjenester i noen av helseinstitusjonene hver i Zambia og Sør-Afrika, for å sikre god representasjon. Målet med kostnadsundersøkelsen på anleggsnivå er å estimere enhetskostnader per pasient per år for typiske TB-relaterte tester og behandlinger. I begge land vil to anlegg fra kontrollmiljøene til PopART og 1 anlegg fra intervensjonsmiljøene bli valgt i henhold til forhåndsdefinerte kriterier. Helseinstitusjonskostnader for HIV-relatert omsorg har allerede blitt samlet inn under PopART fra alle prøveinstitusjoner.

Fra de undersøkte fasilitetene vil kostnader for forebygging under standard omsorg samles inn (som husholdningskontaktsporing og IPT-tilførsel), og komponenter som vurderes er lønn, testsett og IPT. Kostnadene for å ta vare på TB-pasienter i alle stadier av sykdommen vil også bli samlet inn fra helseinstitusjoner, for å beregne helsekostnadene som spares ved avverget TB-infeksjoner. Felles utgifter til utstyr, bygning og generelle utgifter vil bli fordelt på TB-forebygging og -pleie i henhold til aktivitetsdata. Enhetskostnadsestimater for kostnaden per testet person og kostnaden per identifisert TB-tilfelle vil bli estimert. Utgifter til pleie for medikamentresistent tuberkulose, utenfor de undersøkte helseinstitusjonene, for eksempel ved tertiære helseavdelinger, vil bli samlet inn fra sekundære datakilder.