Tbc-reductie door middel van ART en tbc-screeningproject (TREATS)

1. STUDIEDOELSTELLINGEN EN ONTWERP Het algemene doel van dit project is het meten van de impact van een gecombineerde tbc/hiv-interventie van screening op tbc op bevolkingsniveau, gecombineerd met universeel testen en behandelen (UTT) voor hiv, geleverd over 4 jaar, op tbc incidentie, prevalentie en incidentie van tbc-infectie.

1.1 De studiedoelstellingen

1. Om de populatie-impact van een gecombineerde tbc/hiv-interventie van bevolkingsscreening op tuberculose, gecombineerd met universeel testen en behandelen (UTT) voor hiv, te vergelijken op:

   A. De prevalentie van tbc in een willekeurig geselecteerde steekproef van personen ≥15 jaar b. De incidentie van infectie met tbc in een willekeurig geselecteerd cohort van adolescenten en jongvolwassenen (15-24 jaar) c. Het effect op gemelde bacteriologisch bevestigde incidentie van longtuberculose in de oorspronkelijke HPTN071-studie Populatiecohortdeelnemers in de leeftijd van 18-44 jaar gedurende de laatste 24 maanden van follow-up (2017-2018) d. Het effect op bacteriologisch bevestigde meldingen van longtuberculose onder volwassenen (≥18 jaar) die in de onderzoeksgemeenschappen wonen, gedurende de periode 2017-2018 e. De klinische kenmerken en behandelingsresultaten van bacteriologisch bevestigde gevallen van longtuberculose bij deelnemers aan het populatiecohort in de leeftijd van 18-44 jaar gedurende 36 maanden f. De klinische kenmerken en behandelingsresultaten van bacteriologisch bevestigde gevallen van longtuberculose bij volwassenen (≥18 jaar) die gedurende 60 maanden in de onderzoeksgemeenschappen verbleven (2014-2018)

2. De weg naar impact van de gecombineerde tbc/hiv-interventie van PopART op tbc begrijpen door de opbrengst van het vinden van gevallen te meten op basis van hiv-status, verandering in tbc-meldingen en gerapporteerde tbc-incidentie.

3. Om kwalitatieve methoden te gebruiken om de levering van de PopART-interventies te beoordelen:

   1. beschrijving van tbc-stigma en algemeen begrip van tbc onder gemeenschapsleden op basis van longitudinale gegevens (2004-18) van de geselecteerde gemeenschappen
   2. beschrijven van de ervaring van gediagnosticeerde tbc-patiënten en hun huishoudens op interventie- en controlelocaties, en huishoudelijke interventie en zorgstandaarddiensten in gezondheidsfaciliteiten

4. Wiskundige modellering gebruiken om te beoordelen:

   A. Het effect van de verschillende PopART-interventiecomponenten (universele ART en screening op tbc) op de impact op tbc b. De verwachte impact van deze interventie op tbc in andere settings en welke factoren hierop van invloed zijn

5. Gebruik economische analysemethoden gecombineerd met wiskundige modellering om de kosteneffectiviteit van de PopART-interventie te meten in termen van de impact op tbc
6. Evalueren van nieuwere methoden voor het meten van de impact van volksgezondheidsinterventies op tbc. De rol evalueren van QuantiFERON® Gold Plus bij het beoordelen van de epidemiologische impact van tbc-interventies op infectie met tbc b. Evalueren van nieuwe biomarkers voor het beoordelen van de voorspellers van progressie van infectie met M. tuberculosis naar actieve ziekte ("beginnende tuberculose") c. Een nieuwe methode voor het meten van de prevalentie van actieve tuberculose, waaronder Xpert® MTB/RIF Ultra gecombineerd met computerondersteunde digitale thoraxfoto's (CAD4TB), vergelijken met traditionele methoden in termen van kosten en efficiëntie
7. De capaciteit van Afrikaanse veldsites vergroten om grote gerandomiseerde clusterproeven uit te voeren via zowel zuid-zuid- als noord-zuid-samenwerking

8. Om wereldwijd beleid te informeren:

   A. Over de kosten en effectiviteit van de PopART-interventie ter bestrijding van tuberculose b. Over strategieën om de last van tbc op populatieniveau te meten

9. Om onderzoekers, financiers, programmamanagers en het maatschappelijk middenveld bewust te maken van de impact van een gecombineerde tbc/hiv-interventie van screening op tbc op bevolkingsniveau en universele hiv-tests en -behandelingen om toekomstige benaderingen voor een effectieve aanpak van tbc te informeren

1.2 Het onderzoeksontwerp

De HPTN 071(PopART)-studie is een driearmige gematchte cluster-gerandomiseerde studie van combinatie-hiv-preventie, inclusief universeel testen en behandeling van hiv (UTT), die wordt uitgevoerd in 21 gemeenschappen in Zambia en Zuid-Afrika. De primaire uitkomstmaat is de hiv-incidentie op gemeenschapsniveau, gemeten in een willekeurig geselecteerd cohort van ongeveer 40.000 volwassenen (HPTN071-populatiecohort). De proef wordt gesponsord door DAIDS en wordt beheerd via het HIV Prevention Trials Network (HPTN). Proefregistratie ClinicalTrials.gov NCT01900977.

Het TREATS-project is genest binnen de HPTN 071 (PopART) -studie. De HPTN071 had twee interventie-armen (arm A en B) die verschilden doordat beide dezelfde gemeenschapsinterventie hadden (zie hieronder), maar in arm A ontvingen HIV-positieve personen universele ART ongeacht het aantal CD4's, terwijl in arm B nationale richtlijnen voor CD4-telling waren gebruikt. Tijdens het onderzoek zijn de drempels voor het starten van ART zodanig veranderd dat universele ART, ongeacht het aantal CD4's, wordt aangeboden in alle takken van het onderzoek.

Randomisatie van de 21 gemeenschappen (clusters) voor de HPTN071-studie werd gedaan met behulp van het matchen van tripletten. Binnen elke triplet werd één gemeenschap willekeurig toegewezen aan elk van de drie onderzoeksarmen, met behulp van een proces van beperkte randomisatie om te zorgen voor evenwicht op de belangrijkste covariaten. Gemeenschappen werden gematcht in drielingen op basis van geografie en geschatte hiv-prevalentie bij aanvang. De randomisatie vond plaats tijdens een openbare ceremonie in 2013. Om praktische redenen is er geen blindering van welk cluster zich in welke interventiearm bevindt, maar laboratoriumpersoneel dat biologische monsters analyseert voor de primaire uitkomsten is blind voor de arm van het onderzoek en onderzoekers zijn blind voor uitkomstgegevens buiten de basislijn.

2. STUDIE INTERVENTIE

2.1 Interventie

De HPTN071(PopART)-interventie (arm A) bestaat uit een pakket van gecombineerde tbc/hiv-preventieactiviteiten, waaronder active case finding (ACF) voor tbc en universele test en behandeling (UTT) voor hiv. De interventie werd gedurende een periode van vier jaar uitgevoerd door gemeenschapsgezondheidswerkers, gemeenschaps-hiv-zorgverleners (CHiP's) genoemd, die verantwoordelijk waren voor een deel van hun gemeenschap. Ze gingen van deur tot deur binnen hun zone en zorgden ervoor dat elk lid van de bevolking toegang had tot hiv- en tbc-preventieboodschappen, jaarlijkse tbc-symptoomscreening, hiv-tests en screening op seksueel overdraagbare aandoeningen, condooms, verwijzing naar vrijwillige medische besnijdenis bij mannen en, voor hiv positieve individuen, verwijzing naar zorg en ART ongeacht CD4-telling. Tijdens elk jaarlijks bezoek werd elk lid van de gemeenschap gescreend op symptomen van tuberculose en sputummonsters genomen van iedereen die symptomatisch was voor de diagnose tuberculose, en getest met behulp van Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) bij personen die HIV-positief waren. positieve en uitstrijkjes microscopie voor degenen die HIV-negatief waren. Alle symptomatische personen werden gevolgd om ervoor te zorgen dat de resultaten beschikbaar waren en indien nodig werden passende verwijzingen gemaakt voor verder onderzoek. Gediagnosticeerde gevallen van tbc werden doorverwezen naar zorg via routinematige overheidsgezondheidszorginstellingen (HCF) en werden behandeld met standaard 6 maanden tbc-regimes voor geneesmiddelgevoelige tbc en doorverwezen voor behandeling volgens nationale richtlijnen als ze een geneesmiddelresistente ziekte hadden. Alle tbc-behandelingen werden verzorgd door de HCF van de overheid. Alle hiv-positieve personen die zich bij de kliniek meldden voor hiv-zorg, werden gescreend op tuberculose met behulp van een symptoomscreening, waarbij symptomatische personen werden getest met behulp van Xpert® MTB/RIF volgens het standaard nationale beleid, en kregen indien nodig isoniazide preventieve therapie (IPT) aangeboden. niet-symptomatisch. De CHiP's verzamelden gegevens over de acceptatie van de interventie (CHiP-gegevens).

De HPTN071(PopART)-interventie in arm B was dezelfde als in arm A, bestaande uit een combinatie van tbc/hiv-preventieactiviteiten, waaronder active case finding (ACF) voor tbc en UTT voor hiv in de gemeenschap. In tegenstelling tot arm A werden in arm B nationale richtlijnen over CD4-telling gebruikt voor ART-initiatie. Tijdens de proef veranderden de drempels voor het starten van ART van 500 CD-tellingen naar 350 CD-tellingen en vervolgens, in 2016, naar universele ART, ongeacht het CD4-aantal.

2.2 Zorgstandaard

De C-gemeenschappen met standaardzorg hadden toegang tot hiv-testdiensten (meestal in de gezondheidsinstelling), hiv-zorg en ART-voorzieningen volgens de nationale richtlijnen, die sinds medio 2016 ART-initiatie omvat, ongeacht het aantal CD4-cellen. Het vinden van tbc-gevallen is "passief", d.w.z. het is afhankelijk van individuen die zich met symptomen aan de gezondheidsinstelling presenteren. De tbc-diagnostiek was volgens de nationale richtlijnen, waaronder Xpert®TB/RIF voor degenen die hiv-positief waren. Alle gediagnosticeerde gevallen van tuberculose werden behandeld zoals in de interventiearm. Tbc-screening en -preventie in hiv-zorgklinieken waren zoals het is in de interventie-arm.

3. STUDIEPROCEDURES

3.1 Infectiecohort

De studie zal worden uitgevoerd in de 7 arm A (interventie) gemeenschappen en de 7 arm C (standaard van zorg) gemeenschappen van de HPTN071 (PopART) studie. In elke gemeenschap zal een cohort van 300 adolescenten en jonge volwassenen (15-24 jaar) worden geworven (in totaal 4200).

3.1.1 Bemonstering/rekrutering van infectiecohort

In 2013 is de locatie van elk huishouden in de gemeente geregistreerd. Dit biedt een steekproefkader voor de selectie van huishoudens. Het onderzoeksgemeenschapsgebied zal worden onderverdeeld in blokken waarbij elk blok bestaat uit ongeveer 40 huishoudens in Zambia en ongeveer 55 huishoudens in Zuid-Afrika, ervan uitgaande dat dit naar verwachting zal resulteren in gemiddeld ~ 15 personen van 15-24 jaar die deelnemen aan elk blok in beide landen. De blokken worden in willekeurige volgorde bezocht. Een verwacht aantal van 20 blokken zal worden bezocht om de vereiste steekproefomvang in elke gemeenschap te bereiken met een minimum van 10 blokken en gestratificeerde steekproeven (waarbij elke gemeenschap in "zones" is verdeeld) om een ​​goede geografische representatie te garanderen.

Alle huishoudens binnen een blok komen in aanmerking en worden via een huis-aan-huisbenadering benaderd. Na uitleg van het onderzoek zal toestemming worden gevraagd aan de verantwoordelijke volwassene om alle leden van het huishouden op te sommen. Leden van het huishouden van 15-24 jaar die 2 jaar of langer in de gemeenschap hebben gewoond en verwachten/van plan zijn om gedurende de komende 2 jaar ten minste 9 maanden per kalenderjaar in de gemeenschap te wonen, krijgen een uitnodigingskaart en worden uitgenodigd voor deelname aan de studie.

Werving

In aanmerking komende personen die op onze uitnodiging reageren, worden ofwel bij hen thuis gezien, op een centrale locatie voor elke gemeenschap, dit kan de plaatselijke gezondheidsinstelling of een andere klinische onderzoekslocatie zijn, of op een onderling overeengekomen geschikte plaats. Op deze site zal verdere informatie over het onderzoek worden verstrekt, zal worden bevestigd of u in aanmerking komt en kunt u geïnformeerde toestemming en toestemming geven.

Deelnemers ouder dan 18 jaar geven schriftelijke toestemming. Personen jonger dan 18 jaar zullen schriftelijke toestemming geven en hebben schriftelijke toestemming nodig van hun ouder of voogd voordat ze aan het onderzoek kunnen deelnemen.

3.1.2 Procedures en activiteiten

Basislijn beoordeling

1. Een gestructureerde vragenlijst zal worden afgenomen bij de instemmende jongeren door getrainde onderzoeksassistenten (RA's), die informatie zal bevatten over sociaal-demografische gegevens, eerdere tbc- en hiv-geschiedenis, risicofactoren voor tbc en hiv en sociale netwerken. Locatiegegevens, inclusief contactnummers van de deelnemer en hun familie, worden gebruikt om contactoproepen halverwege het jaar te vergemakkelijken.
2. Fysieke meting van lengte en gewicht zal worden genomen.
3. Er wordt een tbc-symptoomscreening uitgevoerd en Xpert MTB/RIF wordt uitgevoerd op sputummonsters die voor alle symptomatische deelnemers worden verstrekt.
4. Er wordt maximaal 15 ml bloed afgenomen voor testen, waaronder QFT Plus-test, HIV-testen en voor opslag voor aanvullende tests op tbc-biomarkers of andere respiratoire pathogenen.
5. Elke deelnemer die QFT Plus-positief test bij baseline, zal door het onderzoekspersoneel worden beoordeeld op actieve tbc-ziekte, en advies krijgen over hun behoefte aan isoniazide-preventieve therapie (IPT), die momenteel wordt aangeboden aan hiv-positieve personen.
6. Alle deelnemers zullen worden aangemoedigd om HIV-testen te accepteren met behulp van sneltesten volgens de nationale richtlijnen bij baseline en gedurende de follow-upperiode. Elke nieuw gediagnosticeerde hiv-positief wordt gekoppeld aan ART-zorg.
7. IPT wordt aangeboden volgens de landelijke richtlijnen

Opvolgen

Alle deelnemers zullen worden gevraagd om terug te komen voor vervolgbezoeken in maand 12 en 24.

Deelnemers zullen worden voorgelicht over de tekenen en symptomen van tuberculose en worden gevraagd om terug te keren naar de onderzoekslocatie als er symptomen worden opgemerkt die wijzen op tuberculose. Er zullen vervolgcontacten worden gelegd voor alle deelnemers die zijn geïdentificeerd als hiv-positief of gediagnosticeerd met tuberculose om ervoor te zorgen dat er een koppeling met zorg is opgetreden

Procedures bij vervolgbezoeken na 12 en 24 maanden

1. De deelnemers worden geïnterviewd aan de hand van een gestandaardiseerde vragenlijst, inclusief activiteiten en sociale netwerken, evenals contacten met tbc.
2. Alle deelnemers krijgen aanvullende vragen over tbc-overdracht/opsporing en sociale contactpatronen

2. Bij alle deelnemers wordt bloed afgenomen om opnieuw te worden getest met QFT-plus en voor opslag voor andere tests zoals bij baseline.

3. Deelnemers worden ook gescreend op tbc, met behulp van een standaard symptomenscherm en gevraagd om één sputummonster te verstrekken, zodat we kunnen testen op tbc met behulp van Xpert MTB/RIF.

4. Alle deelnemers worden aangemoedigd om hiv-testen te accepteren met behulp van snelle hiv-testen

Elke deelnemer die bij een vervolgbezoek tbc of hiv blijkt te hebben, wordt voor verdere beoordeling en zorg doorverwezen naar de kliniek. Bij alle hiv+-deelnemers wordt een CD4-telling afgenomen bij de HCF en de deelnemer wordt gevraagd of het onderzoeksteam toegang heeft tot de klinische dossiers, inclusief de resultaten van CD4-tellingen en HIV-virale belasting. Elke deelnemer die als HIV+ wordt geïdentificeerd en de HCF bezoekt, zal ook gedurende 6 maanden worden doorverwezen voor IPT volgens de nationale richtlijnen. Deze wordt gegeven in de ART clinic. Tijdens het studiebezoek zal elk ander medisch probleem dat het onderzoeksteam tegenkomt, worden doorverwezen naar de juiste HCF-diensten.

Tussen de bezoeken door (bijv. op maand 6 en maand 18) zullen contacttelefoontjes worden gemaakt om te controleren waar de deelnemers zich bevinden en om te controleren of ze in orde zijn. Verwacht wordt dat dit de verliezen voor de follow-up zal verminderen.

Laboratoriumprocedures

Bij elk bezoek wordt maximaal 15 ml bloed afgenomen voor testen, waaronder Quantiferon Plus-testen, HIV-testen en voor opslag voor aanvullende tests om gastheer- en Mycobacterium tuberculosis (MTB)-biomarkers te onderzoeken die de progressie naar actieve tbc-ziekte kunnen voorspellen, tbc-ziekte kunnen verbeteren/ infectiediagnose en monitoring van de respons op tbc-behandeling, en om de rol van verschillende virale infecties in de etiologie van tbc te onderzoeken.

3.2 Prevalentieonderzoek

De gegevensverzameling zal vanaf 2019 in de twee landen worden geïmplementeerd in alle TREATS 21-gemeenschappen in armen A, B en C. In elke gemeenschap ongeveer in armen A en B zullen ongeveer 2000 mensen worden ingeschreven en 4000 mensen in arm C.

3.2.1 Bemonstering/werving van deelnemers aan het prevalentieonderzoek.

De 21 gemeenschappen bestaan ​​uit censuszones met elk naar schatting 300-500 huishoudens en naar verwachting ~1300 volwassenen (15 jaar en ouder) per zone. Tellingszones zullen verder worden onderverdeeld in "blokken" die elk ~ 40-60 huishoudens bevatten, met 100-150 volwassenen (15 jaar en ouder). De blokken zullen geografisch worden gegroepeerd om gestratificeerde steekproeven mogelijk te maken, waardoor er een goede geografische dekking van de hele gemeenschap is. De blokken worden willekeurig bemonsterd, met gestratificeerde bemonstering, en vervolgens komen alle huishoudens binnen een bemonsteringsblok in aanmerking voor opname in het onderzoek totdat de beoogde steekproefomvang van ofwel 2000 voor armen A en B en 4000 deelnemers voor arm C is bereikt in de verschillende gemeenschappen.

Werving

Centraal in elke censuszone zal een mobiele veldsite (MFS) worden opgezet waar het OneStopTB-platform (een vrachtwagen met daarin een digitale röntgen- en Xpert®-instrument) zal worden gestationeerd en tenten zullen worden opgezet om de verschillende onderzoeksprocedures uit te voeren. Er zullen gemeenschapsmobilisatieactiviteiten worden uitgevoerd om gemeenschapsleden te sensibiliseren en vervolgens zal elke geselecteerde zone blok voor blok worden opgesomd. De volkstelling zal worden gedaan door systematisch van huis tot huis te verhuizen om alle woningen in de geselecteerde blokken te dekken. In elk huishouden worden alle personen vermeld die in aanmerking komen voor het tbc-prevalentieonderzoek (bewoner en leeftijd ≥15 jaar). Degenen die in aanmerking komen, worden uitgenodigd voor de MFS. Op deze site zal verdere informatie over de studie worden verstrekt en zal worden bevestigd of u in aanmerking komt.

Deelnemers ouder dan 18 jaar geven schriftelijke toestemming. Personen jonger dan 18 jaar zullen schriftelijke toestemming geven en hebben schriftelijke toestemming nodig van hun ouder of voogd voordat ze aan het onderzoek kunnen deelnemen.

3.2.2 Procedures en activiteiten

Aan alle ingeschreven deelnemers wordt, na toestemming/instemming, een reeks vragen gesteld om sociaal-demografische en andere belangrijke kenmerken van de onderzoekspopulatie te bepalen voor analyse. Individuele factoren kunnen zijn: roken, alcohol, opleiding, burgerlijke staat, geschiedenis van werken in de mijnen, gezondheidswerker zijn. Vragen over tbc-stigma en vragen over hiv-testen, hiv-status, ART-gebruik en blootstelling aan de PopART-interventie zullen ook worden opgenomen. De sociaal-economische status zal ook op het niveau van het huishouden worden bepaald. Met behulp van een uitnodigingskaart met barcode worden alle ingeschreven deelnemers uitgenodigd voor de tbc-screening op de MFS.

Bij aankomst op de MFS worden deelnemers met de barcode ingelogd bij de receptie, waar hun identiteit en geschiktheid worden gecontroleerd, waarna een tbc-screening wordt uitgevoerd. Tbc-screening zal bestaan ​​uit symptoomscreening en thoraxfoto's voor alle ingeschreven deelnemers. Gedetailleerde vragen over gezondheidszoekgedrag zullen worden gesteld aan al degenen die symptomen melden. Digitale thoraxfoto's (CXR) worden automatisch gelezen met behulp van CAD4TB, een softwareproduct dat een enkele frontale thoraxfoto als input neemt, in de vorm van een DICOM-afbeelding, en verschillende outputs produceert.

Alle personen met een positief symptoomscherm en/of een abnormale CXR (op basis van hun CAD4TB-score) komen in aanmerking voor sputumonderzoek. Deelnemers die weigeren CXR of symptoomscreening te ondergaan, komen automatisch in aanmerking voor sputum. Al het sputum dat in aanmerking komt, zal worden gevraagd om sputummonsters te verstrekken voor tbc-diagnose met behulp van Xpert® MTB/RIF. Xpert-testen worden uitgevoerd in de mobiele vrachtwagen door getrainde technici en de resultaten zouden binnen 2 uur beschikbaar moeten zijn. Al degenen die na bevestigende tests de diagnose tbc hebben gekregen, zullen worden doorverwezen naar de dichtstbijzijnde gezondheidsinstelling voor het starten van de behandeling/koppeling naar zorg, volgens de nationale richtlijnen voor de behandeling van tbc. Bevestigende tests zijn nodig in een tbc-prevalentieonderzoek om vals-positieve resultaten te voorkomen, gezien het lagere niveau van tbc-prevalentie dan in de routinekliniek. Bij foutresultaten wordt de test herhaald.

Alle deelnemers krijgen hiv-counselingtests aangeboden met behulp van sneltesten volgens het standaardprotocol op de mobiele veldsite. Degenen met een bekende hiv-positieve status worden niet opnieuw getest. Elke nieuw gediagnosticeerde hiv-positief wordt gekoppeld aan ART-zorg.

Deelnemers die leven met hiv en nieuw gediagnosticeerde hiv-positieven zullen toestemming worden gevraagd voor bloedafname met een vingerprik voor het testen van de virale belasting en hiv-sequencing voor fylogenetische en hiv-geneesmiddelresistentie-analyse. Andere virussen zoals het hepatitis C-virus zullen worden getest, evenals HIV

Het onderzoeksteam zorgt ervoor dat de resultaten van de CXR worden teruggegeven aan de deelnemers. Dit kan in realtime zijn of mogelijk op verzoek van de deelnemer via een andere route voor diegenen die niet willen wachten op hun CXR-resultaten. Deze resultaten kunnen voor de deelnemer worden teruggegeven bij een tweede bezoek, via een huisbezoek door het onderzoeksteam of per sms.

Om naast tbc ook andere bevindingen in de longen goed te adresseren, worden alle beelden met een hoge CAD4TB-score (na afloop van de pilot te bevestigen) door een ervaren radioloog op een centrale locatie via telereading gelezen om te onderzoeken of verwijzing nodig is voor andere longaandoeningen dan tbc. Afhankelijk van de bevindingen zal worden doorverwezen naar de dichtstbijzijnde geschikte HCF. Elke deelnemer die niet aanwezig is voor klinische follow-up, wordt binnen 2-4 weken na de test door het onderzoeksteam gecontroleerd.

3.3 Implementatie Wetenschapsstudies

3.3.1 Analyse van secundaire gegevens

Secundaire gegevensanalyse gebruikt twee gegevensbronnen:

• Routinematige meldingsgegevens van tbc-gevallen (bijgehouden in tbc-registers en met informatie over alle patiënten die met tbc-behandeling beginnen, inclusief microbiologische resultaten, hiv-status en behandelingsresultaten), voor alle volwassenen die in de Pop-ART-gemeenschappen wonen (N=330.000) vanaf 2014- 2018.
• Bevolkingscohortgegevens (N=28.000) gekoppeld aan meldingsgegevens van tbc-gevallen. Gedetailleerde gegevens op individueel niveau worden jaarlijks verzameld over het cohort, gedurende ongeveer 36 maanden follow-up voor elke deelnemer (tussen 2014-2018). Bij elk bezoek wordt cohortleden gevraagd of ze in het voorgaande jaar met tbc-behandeling zijn begonnen en, zo ja, worden unieke tbc-identificatienummers van patiëntenkaarten verkregen. Populatiecohortgegevens worden gekoppeld aan meldingsgegevens van tbc-gevallen, zodat alle tbc-diagnoses in het cohort kunnen worden geverifieerd en microbiologische resultaten en tbc-behandelingsresultaten kunnen worden bepaald.

Gegevensverzameling en -beheer: tbc-meldingsgegevens tussen 01/2011-12/2018, met behandelresultaten tot 06/2019, zullen worden verzameld. Hiermee kunnen historische trends en gegevens tijdens en direct na de PopART-interventie worden onderzocht. Bevolkingscohortgegevens worden gekoppeld aan meldingsgegevens van tbc-gevallen. Geanonimiseerde datasets (populatiecohortgegevens gekoppeld aan tbc-meldingsgegevens en algemene tbc-meldingsgegevens) zullen worden gegenereerd en gebruikt om de onderzoeksdoelstellingen te bereiken.

Als onderdeel van HPTN071 worden gegevens over de opname van interventies alleen op de interventielocaties elektronisch vastgelegd en jaarlijks samengevat. Deze interventieprocesmaatregelen zullen worden gebruikt om te documenteren hoe de acceptatie van de interventie, met name tbc-screening en -diagnose, varieert tussen gemeenschappen en om het verband tussen deze maatregelen en het aantal meldingen van tbc-gevallen op gemeenschapsniveau te onderzoeken. Bovendien zullen de maatregelen van het interventieproces worden geanalyseerd op basis van leeftijd, geslacht en andere sociaal-demografische kenmerken om ongelijkheden in de acceptatie/distributie van interventies door verschillende bevolkingsgroepen te onderzoeken.

3.3.2 Kwalitatieve onderzoeken

Zowel in Zambia als in Zuid-Afrika zullen kwalitatieve studies worden uitgevoerd

De volgende werkzaamheden zullen worden uitgevoerd:

• Semigestructureerde interviews met personen van ≥18 jaar en hun huishoudens die deel uitmaken van een bestaand kwalitatief cohort om de relatie tussen tbc en hiv, het populaire begrip van tbc, opties voor het omgaan met tbc, tbc-stigma en de implicaties van ontbrekende tbc-gevallen te onderzoeken. Een cohort dat verschillende hiv-beslissingen en -uitkomsten vertegenwoordigt (wel/niet testen, hiv-negatief/hiv-positief, mensen die leven met (PLHIV) in behandeling/PLHIV niet in behandeling) en verschillende geslachts- en leeftijdsgroepen werd opgericht door de sociale wetenschap PopART team van 2016-2018. Ongeveer 8 personen in één arm A- en C-gemeenschap per land (n=32) en hun huishoudens zullen opnieuw worden bezocht en tbc-specifieke vragen worden gesteld.
• Semi-gestructureerde interviews met belanghebbenden die tbc-diensten leveren, om de beschikbare tbc-diensten te bepalen (arm A en C), inclusief een historisch perspectief van de geschiedenis van tbc-diensten in elke specifieke locatie. Onderzoekers zullen voor deze activiteit nauw samenwerken met het community engagement team.
• Focusgroepdiscussies met 10-12 hiv-zorgverleners (CHiP's) in elke Arm A-site (n=84 ongeveer), om retrospectief hun ervaringen te documenteren met het leveren van tbc-diensten binnen de bredere PopART-interventie en met bepaalde gemeenschappen.
• Diepte-interviews met belangrijke tbc-medewerkers om hun ervaring met tbc-dienstverlening en de rol van andere belanghebbenden te beschrijven (n=14; arm A en C).
• Diepte-interviews met tbc-patiënten en hun huishoudens op interventielocaties (n=49 - 7 per arm A-locatie in beide landen). Er zullen diepte-interviews worden gehouden met behulp van participatieve technieken, waaronder het in kaart brengen van het lichaam en netwerkkaarten (voor mobiliteit en tbc-paden) om de rol van CHiP's, de ervaring van de patiënt met tbc en de factoren en belemmeringen voor diagnose en behandeling vanuit een huishouden te bepalen en patiëntenperspectief.
• Diepte-interviews met tbc-patiënten en hun huishoudens gediagnosticeerd door middel van passieve casusopsporing (zorgstandaard op het niveau van de zorginstelling) in zorginstellingen op interventielocaties (n=49 - 7 per arm A-locatie in beide landen). De onderzoekstool zal vergelijkbaar zijn met het vergelijkende interview van degenen die via CHiP's zijn gediagnosticeerd, maar onderzoekt eerder de rol van de gezondheidsinstelling en andere diensten. Tbc-patiënten zullen worden geïdentificeerd via de tbc-diensten in de gezondheidsinstelling en op elke locatie wordt ernaar gestreefd om verschillende leeftijds- en geslachtsgroepen (van 18 jaar en ouder) te rekruteren. Onderzoekers zullen tbc-patiënten vragen of ze hen naar huis mogen vergezellen en hen en hun huisgenoten thuis interviewen.

3.4 Wiskundige modellering

De modelsoftware zal tijdens het project worden ontwikkeld als een open source R-pakket, met het deterministische compartimentele transmissiemodel geschreven in Fortran 90.

Er zijn drie hoofdcomponenten voor dit modelontwikkelingswerk:

1. Aanpassing van een bestaand onderliggend demografisch en HIV/ART-model dat is ontwikkeld voor de PopART-studie in overleg met het PopART HIV-modelleringsteam
2. Aanpassing van een bestaand tbc-transmissiemodel in dit kader om de tbc-interventies in TREATS weer te geven en contact op te nemen met de tbc-gegevens verzameld door PopART en TREATS
3. Aanpassing van dit product om outputgegevens te genereren en analyses uit te voeren die nodig zijn voor gezondheidseconomische evaluatie van de tbc-interventie

Component 1. HIV-overdracht zal fenomenologisch worden gemodelleerd, met HIV-incidentie en veranderingen in ART-dekking afgeleid van de schattingen van de PopART HIV-modellering om een ​​consistent verslag van HIV-epidemiologie te verzekeren. Om dit te vergemakkelijken, zullen de onderliggende demografische/HIV/ART-structuur (momenteel 81 leeftijdscategorieën, 2 geslachten, HIV-niet-geïnfecteerd + 7 CD4-categorieën voor PLHIV, en 4 ART-duur) en de parameters voor natuurlijk beloop van HIV/ART worden aangepast om de substraat van het demografisch/HIV/ART-model komt overeen met de aanpak die is gevolgd in de PopART HIV-modellering. De focus zal liggen op het reproduceren in het tbc-modelsubstraat van de patronen van hiv-infectie naar leeftijd en geslacht, en de geschatte verdelingen van het aantal CD4-cellen en de tijd sinds ART-initiatie, die het tbc-risico sterk beïnvloeden, om de invloed van de PopART vast te leggen. Hiv-interventies op de incidentie van tuberculose.

Component 2. Het tbc-overdrachtsmodel zal de gevestigde modelstructuren volgen (inclusief latente tbc-infectie, snelle en langzame routes van progressie naar ziekte, herinfectie en progressie, verhoogd risico op terugval na behandeling), en bovenop de HIV/demografische laag, verantwoordelijk voor verhoogde risico's op tbc-progressie als gevolg van hiv-gerelateerde immuuncompromisatie (d.w.z. het koppelen van TB-risico aan CD4-telling en tijd op ART). De HIV/ART-status zal ook van invloed zijn op het natuurlijk beloop van tbc. Het model zal ook worden aangepast om de tbc-aspecten voor het vinden van actieve gevallen van PopART op te nemen, en om een ​​waarschijnlijkheid op te nemen dat de routinegegevens en actief verzamelde gegevens (ziekteprevalentie, infectie-incidentie) in contact komen.

Component 3. Om te worden gebruikt voor prognoses en gezondheidseconomische evaluatie, zullen aanvullende outputs worden gegenereerd om, ten eerste, de incrementele gezondheidsvoordelen van toekomstige tbc-infecties te schatten in termen van voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren (DALY's), ten tweede, de kostenbesparingen voor de gezondheidszorg te schatten tot het voorkomen van tbc-infecties, en ten derde, schatting van de incrementele kosten van actieve opsporing van tbc in de context van UTT geprojecteerd in de toekomst. Bovendien moet het model worden aangepast om verder te projecteren dan het einde van de interventie, en moet het flexibel genoeg worden gemaakt om andere instellingen te overwegen.

Er zal voortdurend worden gewerkt aan het verzamelen en analyseren van proces- en uitkomstgegevens van PopART en TREATS voor gebruik bij modellering.

Er zal literatuuronderzoek worden uitgevoerd om gegevens voor modellering te genereren en om de economische evaluatie te onderbouwen. Dit zal zich concentreren op twee gebieden: recente epidemiologische literatuur die informeert over het natuurlijke beloop van tbc voor personen die ART gebruiken; en later de epidemiologische kenmerken van andere instellingen die als relevant zijn geïdentificeerd voor het generaliseren van bevindingen buiten de PopART-gemeenschappen.

3.5 Kosteneffectiviteitsanalyse (KEA).

Het uitgangspunt van de CEA van TREATS is om belangrijke informatie te verstrekken aan besluitvormers over de volgende twee aspecten:

• Is een combinatie van UTT voor HIV samen met actieve casusopsporing voor tbc de moeite waard om te implementeren in vergelijking met standaardzorg, in Zuid-Afrika en Zambia, maar ook in andere hoog-endemische landen?
• Levert het gezamenlijk bieden van UTT en het actief opsporen van tbc-gevallen voordelen op in vergelijking met alleen UTT voor hiv?

De epidemiologische en economische analyses zullen nauw geïntegreerd worden. De CEA zal uitgaan van het perspectief van "gezondheidssystemen" en alle kosten en baten omvatten die verband houden met de verstrekking van hiv- en tbc-zorg. De resultaten zullen worden gewaardeerd in termen van tbc-infecties en vermeden DALY's, en zullen in de toekomst worden geprojecteerd.

3.5.1 KEA-gegevens.

Voor de berekening van de kosten en baten wordt gebruikgemaakt van primaire gegevens die zijn verzameld bij zorginstellingen, gegevens en resultaten van andere reeds uitgevoerde kostenonderzoeken en gepubliceerde literatuurbronnen.

De economische kosten zullen worden verzameld via een bottom-up microkostenbenadering op basis van gegevens over interventie-uitgaven van Zambart en uitvoerende partners, en worden vergeleken met de kosten van hiv- en tbc-preventie op instellingsniveau volgens de zorgstandaard. Kostencomponenten die worden overwogen zijn salaris, testkits (Xpert), andere apparatuur en reizen. Resultaten van een tijd-en-bewegingsonderzoek uitgevoerd onder HPTN071 (PopART) zullen de tijd schatten die CHiP's besteden aan de tbc-component.

De TREATS CEA zal de kosten van zorginstellingen innen voor het verlenen van tbc-diensten in sommige van de zorginstellingen in zowel Zambia als Zuid-Afrika, om een ​​goede vertegenwoordiging te garanderen. Het doel van het kostenonderzoek op instellingsniveau is het schatten van de eenheidskosten per patiënt per jaar van typische tbc-gerelateerde tests en behandelingen. In beide landen zullen twee faciliteiten van de controlegemeenschappen van PopART en 1 faciliteit van de interventiegemeenschappen worden gekozen op basis van vooraf gedefinieerde criteria. De kosten van zorginstellingen voor hiv-gerelateerde zorg zijn al verzameld in het kader van PopART van alle onderzoeksfaciliteiten.

Van de onderzochte voorzieningen zullen kosten voor preventie volgens de zorgstandaard worden geïnd (zoals het opsporen van contacten in huishoudens en IPT-voorziening), en de componenten die in overweging worden genomen zijn salaris, testkits en IPT. De kosten van de zorg voor tbc-patiënten in alle stadia van de ziekte zullen ook worden geïnd bij zorginstellingen, om de bespaarde zorgkosten van het voorkomen van tbc-infecties te berekenen. Gedeelde uitgaven voor apparatuur, gebouwen en algemene overheadkosten zullen worden toegewezen aan tbc-preventie en -zorg op basis van activiteitengegevens. Er zullen schattingen van de eenheidskosten worden gemaakt van de kosten per geteste persoon en de kosten per geïdentificeerd tbc-geval. De kosten van zorg voor resistente tbc, buiten de onderzochte zorginstellingen, zoals in tertiaire zorgeenheden, zullen worden verzameld uit secundaire gegevensbronnen.