TB-minskning genom ART och TB-screeningprojekt (TREATS)

1. STUDIENS MÅL OCH DESIGN Det övergripande syftet med detta projekt är att mäta effekten av en kombinerad TB/HIV-intervention av screening på populationsnivå för TB, kombinerat med universell testning och behandling (UTT) för HIV, levererad över 4 år, på TB förekomst, prevalens och förekomst av tuberkulosinfektion.

1.1 Studiens mål

1. För att jämföra populationseffekten av en kombinerad TB/HIV-intervention av screening på populationsnivå för tuberkulos, kombinerat med universell testning och behandling (UTT) för HIV på:

   a. Prevalensen av TB-sjukdom i ett slumpmässigt utvalt urval av individer ≥15 år b. Incidensen av infektion med TB i en slumpmässigt utvald kohort av ungdomar och unga vuxna (15-24 år) c. Effekten på anmäld bakteriologiskt bekräftad pulmonell TB-incidens i moderstudien HPTN071 Population Cohort-deltagare i åldern 18-44 år under de senaste 24 månadernas uppföljning (2017-2018) d. Effekten på bakteriologiskt bekräftade lung-TB-fall anmälningsfrekvenser bland vuxna (≥18 år) som bor i studiegemenskaperna, under perioden 2017-2018 e. De kliniska egenskaperna och behandlingsresultaten av bakteriologiskt bekräftade fall av lung-TB i populationskohortdeltagare i åldern 18-44 år över 36 månader f. De kliniska egenskaperna och behandlingsresultaten av bakteriologiskt bekräftade fall av lung-TB bland vuxna (≥18 år) som bor i studiegemenskaperna över 60 månader (2014-2018)

2. För att förstå vägen till inverkan av PopARTs kombinerade TB/HIV-intervention på TB genom att mäta utbytet av upptäckt av fall genom HIV-status, förändringar i TB-meddelanden och rapporterad TB-incidens.

3. För att använda kvalitativa metoder för att bedöma leveransen av PopART-interventionerna:

   1. beskriver TB-stigma och populär förståelse för TB bland communitymedlemmar utifrån longitudinella data (2004-18) från de utvalda gemenskaperna
   2. beskriva upplevelsen av diagnostiserade tuberkulospatienter och deras hushåll över interventions- och kontrollplatser, och hushållsingripanden och standardtjänster för hälsoinrättningar

4. För att använda matematisk modellering för att bedöma:

   a. Effekten av de olika PopART-interventionskomponenterna (universell ART och screening för TB) på påverkan på TB. Den förväntade effekten av denna intervention på TB i andra miljöer och vilka faktorer som påverkar detta

5. Använd ekonomiska analysmetoder i kombination med matematisk modellering för att mäta kostnadseffektiviteten av PopART-interventionen i termer av dess inverkan på TB
6. Att utvärdera nyare metoder för att mäta effekten av folkhälsointerventioner på TB a. Att utvärdera rollen av QuantiFERON® Gold Plus för att bedöma epidemiologiska effekter av TB-interventioner på infektion med TB. Att utvärdera nya biomarkörer för att bedöma prediktorerna för progression från infektion med M. tuberculosis till aktiv sjukdom ("begynnande TB"). Att jämföra en ny metod för att mäta förekomsten av aktiv TB-sjukdom, inklusive Xpert® MTB/RIF Ultra i kombination med datorstödd digital lungröntgen (CAD4TB), med traditionella metoder vad gäller kostnader och effektivitet
7. Att öka kapaciteten hos afrikanska fältplatser att genomföra stora kluster randomiserade försök genom syd-sydlig såväl som nord-sydlig samarbete

8. Att informera global policy:

   a. b. Om kostnaderna och effektiviteten av PopART-interventionen för att kontrollera tuberkulos. Om strategier för att mäta bördan av tuberkulos på befolkningsnivå

9. Att öka medvetenheten bland forskare, finansiärer, programledare och civilsamhället om effekterna av en kombinerad TB/HIV-intervention av screening på befolkningsnivå för TB och universell HIV-testning och behandling för att informera framtida strategier för att hantera TB effektivt

1.2 Studiens design

HPTN 071(PopART)-prövningen är en tre-armars matchad kluster-randomiserad studie av kombinerad HIV-förebyggande, inklusive universell testning och behandling för HIV (UTT) som genomförs i 21 samhällen i Zambia och Sydafrika. Det primära resultatet är hiv-incidens på samhällsnivå mätt i en slumpmässigt utvald kohort på cirka 40 000 vuxna (HPTN071 populationskohort). Försöket sponsras av DAIDS och hanteras via HIV Prevention Trials Network (HPTN). Försöksregistrering ClinicalTrials.gov NCT01900977.

TREATS-projektet är kapslat i HPTN 071(PopART)-försöket. HPTN071 hade två interventionsarmar (arm A och B) som skilde sig åt genom att båda hade samma samhällsintervention (se nedan) men i arm A fick hiv-positiva individer universell ART oavsett CD4-antal medan i arm B nationella riktlinjer för CD4-tal var använda. Under försöket har tröskelvärdena för att påbörja ART ändrats så att universell ART oavsett CD4-antal tillhandahålls i alla delar av försöket.

Randomisering av de 21 gemenskaperna (klustren) för HPTN071-studien gjordes med hjälp av matchning av tripletter. Inom varje triplett tilldelades en gemenskap slumpmässigt till var och en av de tre studiearmarna, med hjälp av en process med begränsad randomisering för att säkerställa balans på nyckelkovariater. Gemenskaper matchades till trillingar genom geografi och beräknad prevalens av hiv vid baslinjen. Randomiseringen gjordes i en offentlig ceremoni 2013. Av praktiska skäl finns det ingen blindning av vilket kluster som finns i vilken interventionsarm, men laboratoriepersonal som analyserar biologiska prover för de primära resultaten är blinda för studiens arm, och utredarna är blinda för utfallsdata bortom baslinjen.

2. STUDIEINTERVENTION

2.1 Intervention

HPTN071(PopART)-interventionen (arm A) består av ett paket med kombinerade TB/HIV-förebyggande aktiviteter, inklusive aktivt fallsökning (ACF) för TB och universellt test och behandling (UTT) för HIV. Interventionen levererades under en period av fyra år av hälsovårdsarbetare som kallas community HIV care providers (CHiPs) som var ansvariga för en zon i deras samhälle. De gick från dörr till dörr inom sin zon för att säkerställa att varje medlem av befolkningen hade tillgång till hiv- och tuberkulosförebyggande meddelanden, årlig screening av tuberkulossymptom, HIV-testning och screening av sexuellt överförbara infektioner, kondomer, remiss till frivillig medicinsk omskärelse av män och, för HIV positiva individer, remiss till vård och ART oavsett CD4-tal. Under varje årligt besök screenades varje medlem av samhället för symtom på tuberkulos och sputumprover tagna från alla som var symtomatiska för tuberkulosdiagnos och testades med Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) hos individer som var HIV- positiv och utstryksmikroskopi för de som var HIV-negativa. Alla symtomatiska individer följdes upp för att säkerställa att resultat var tillgängliga och lämpliga remisser gjordes för vidare utredning om så krävdes. Diagnostiserade fall av tuberkulos remitterades till vård genom rutinmässiga statliga hälsovårdsinrättningar (HCF) och behandlades med vanliga 6-månaders TB-kurer för läkemedelskänslig TB och remitterades för behandling enligt nationella riktlinjer om de hade läkemedelsresistent sjukdom. All TB-behandling tillhandahölls av statliga HCF. Alla hiv-positiva individer som uppsökte kliniken för hiv-vård screenades för tuberkulos med hjälp av en symtomskärm, där symtomatiska individer testades med Xpert® MTB/RIF enligt nationell standardpolicy och erbjöds isoniazidförebyggande behandling (IPT) om de var icke-symptomatisk. CHiPs samlade in data om upptaget av interventionen (CHiP-data).

HPTN071(PopART)-interventionen i arm B var densamma som i arm A, bestående av ett paket med kombinationer av TB/HIV-förebyggande aktiviteter, inklusive aktivt fallsökning (ACF) för TB och UTT för HIV som levererats i samhället. Till skillnad från arm A användes nationella riktlinjer för CD4-tal i arm B för ART-initiering. Under försöket ändrades tröskelvärdena för att påbörja ART från 500 CD-antal till 350 CD-antal och sedan, 2016, till universell ART oavsett CD4-antal.

2.2 Vårdstandard

Standarden för vårdarm C-gemenskaper hade tillgång till HIV-testtjänster (vanligtvis på vårdinrättningen), HIV-vård och ART tillhandahållande enligt nationella riktlinjer, som sedan mitten av 2016 inkluderar ART-initiering oavsett CD4-antal. Att upptäcka tuberkulosfall är "passivt", dvs. förlitar sig på att individer uppvisar symtom till vårdinrättningen. TB-diagnostik var enligt nationella riktlinjer inklusive Xpert®TB/RIF för de som var HIV-positiva. Alla diagnostiserade fall av TB behandlades som i interventionsarmen. TBC-screening och förebyggande av HIV-vårdsmottagningar var som de är i interventionsarmen.

3. STUDIEPROCEDURER

3.1 Infektionskohort

Studien kommer att genomföras i de 7 arm A (intervention) gemenskaperna och 7 arm C (standard of care) gemenskaperna i HPTN071 (PopART) studien. En kohort på 300 ungdomar och unga vuxna (15-24 år) kommer att rekryteras i varje samhälle (totalt 4200).

3.1.1 Provtagning/Rekrytering av infektionskohort

Under 2013 registrerades platsen för varje hushåll i samhället. Detta ger en urvalsram för valet av hushåll. Studiegemenskapsområdet kommer att delas in i block där varje block består av cirka 40 hushåll i Zambia och cirka 55 hushåll i Sydafrika, på grundval av att detta förväntas resultera i att i genomsnitt ~15 individer i åldern 15-24 år skrivs in i varje block i båda länderna. Blocken kommer att besökas i slumpmässig ordning. Ett förväntat antal av 20 block kommer att besökas för att uppnå den erforderliga urvalsstorleken i varje samhälle med minst 10 block och stratifierad provtagning (efter att ha delat upp varje samhälle i "zoner") för att säkerställa god geografisk representation.

Alla hushåll inom ett kvarter är berättigade och kommer att kontaktas med en dörr-till-dörr-metod. Efter förklaring av studien kommer tillstånd att begäras från ansvarig vuxen för att räkna upp alla hushållsmedlemmar. Hushållsmedlemmar i åldern 15-24 år som har bott i samhället i 2 år eller mer och förväntar sig/planerar att vara bosatta i minst 9 månader per kalenderår under de kommande 2 åren, får ett inbjudningskort och inbjuds till deltagande i studien.

Rekrytering

Kvalificerade individer som svarar på vår inbjudan kommer att ses antingen i sitt hem, på en central plats för varje samhälle, detta kan vara den lokala hälsoinrättningen eller någon annan klinisk forskningsplats eller på en ömsesidigt överenskommen plats. På den här webbplatsen kommer ytterligare information om studien att tillhandahållas, behörighet kommer att bekräftas och informerat samtycke och samtycke kan lämnas.

Deltagare i åldern > 18 år lämnar skriftligt samtycke. Individer <18 år kommer att ge skriftligt medgivande och kommer att behöva skriftligt medgivande från sin förälder eller vårdnadshavare innan de deltar i studien.

3.1.2 Rutiner och aktiviteter

Baslinjebedömning

1. Ett strukturerat frågeformulär kommer att administreras till de samtyckande ungdomarna av utbildade forskningsassistenter (RA) som kommer att innehålla information om sociodemografiska data, tidigare tuberkulos och HIV-historia, riskfaktorer för tuberkulos och HIV och sociala nätverk. Lokaliseringsinformation inklusive kontaktnummer för deltagaren och deras familj kommer att tas för att underlätta kontaktsamtal mitt i året.
2. Fysisk mätning av längd och vikt kommer att göras.
3. En undersökning av TB-symptom kommer att genomföras och Xpert MTB/RIF kommer att göras på sputumprover som tillhandahålls för alla symtomatiska deltagare.
4. Upp till 15 ml blod kommer att tas ut tester inklusive QFT Plus-test, HIV-testning och för lagring för ytterligare testning för TB-biomarkörer eller andra respiratoriska patogener.
5. Varje deltagare som testar QFT Plus positivt vid baslinjen kommer att bedömas av studiepersonal för aktiv TB-sjukdom, rådgiven angående deras behov av isoniazid förebyggande terapi (IPT), som för närvarande erbjuds HIV-positiva individer.
6. Alla deltagare kommer att uppmuntras att acceptera HIV-testning med hjälp av snabba tester enligt nationella riktlinjer vid baslinjen och under uppföljningsperioden. Alla nydiagnostiserade HIV-positiva kommer att kopplas till ART-vård.
7. IPT kommer att erbjudas enligt nationella riktlinjer

Uppföljning

Alla deltagare kommer att uppmanas att komma tillbaka för uppföljningsbesök vid månad 12 och 24.

Deltagarna kommer att utbildas om tecken och symtom på TB och ombeds att återvända till studieplatsen om några symtom som tyder på TB noteras. Uppföljningskontakter kommer att tas för alla deltagare som identifierats som hiv-positiva eller diagnostiserade med tuberkulos för att säkerställa att koppling till vård har inträffat

Rutiner vid uppföljningsbesök vid 12 och 24 månader

1. Deltagarna kommer att intervjuas med hjälp av ett standardiserat frågeformulär inklusive aktiviteter och sociala nätverk samt kontakter med tuberkulos.
2. Alla deltagare kommer att få ytterligare frågor om TB-överföring/spårning och sociala kontaktmönster

2. Alla deltagare kommer att ta blodprov för att testas om med QFT-plus och för förvaring för andra tester som vid baslinjen.

3. Deltagarna kommer också att screenas för tuberkulos, med hjälp av en vanlig symptomskärm och ombeds att tillhandahålla ett sputumprov, så att vi kan testa för tuberkulossjukdom med Xpert MTB/RIF.

4. Alla deltagare kommer att uppmuntras att acceptera HIV-testning med hjälp av snabba HIV-tester

Varje deltagare som upptäcks ha tuberkulos eller HIV vid ett uppföljningsbesök kommer att hänvisas till kliniken för vidare bedömning och vård. Alla HIV+-deltagare kommer att få en CD4-räkning vid HCF och deltagaren kommer att tillfrågas om forskargruppen kan få tillgång till de kliniska journalerna inklusive resultaten av CD4-räkningar och HIV-virusmängder. Varje deltagare som identifieras som HIV+ som deltar i HCF kommer också att hänvisas till IPT i 6 månader enligt nationella riktlinjer. Detta kommer att ges på ART-kliniken. Under studiebesöket kommer alla andra medicinska problem som forskargruppen stöter på hänvisas till lämpliga HCF-tjänster.

Kontakttelefonsamtal kommer att göras mellan besöken (t.ex. vid månad 6 och 18) för att kontrollera var deltagarna befinner sig och för att kontrollera att de mår bra. Det förväntas minska förlusterna vid uppföljning.

Laboratorieförfaranden

Upp till 15 ml blod kommer att tas vid varje besök för tester inklusive Quantiferon Plus-testning, HIV-testning och för lagring för ytterligare tester för att utforska värd- och Mycobacterium tuberculosis (MTB) biomarkörer som kan förutsäga progression till aktiv tuberkulossjukdom, förbättra tuberkulossjukdom/ infektionsdiagnostik och övervaka svar på TB-behandling, och att utforska rollen av olika virusinfektioner i etiologin av TB.

3.2 Prevalensundersökning

Datainsamling kommer att genomföras i de två länderna i alla TREATS 21-gemenskaper i armar A, B och C med början 2019. I varje samhälle kommer ungefär 2000 personer att skrivas in i armarna A och B och 4000 personer i arm C.

3.2.1 Urval/rekrytering av deltagare i prevalensundersökningen.

De 21 samhällena består av folkräkningszoner var och en med uppskattningsvis 300-500 hushåll och en förväntad ~1300 vuxna (15 år och äldre) per zon. Folkräkningszoner kommer att delas in ytterligare i "block" som vart och ett inkluderar ~40-60 hushåll med 100-150 vuxna (15 år och äldre). Blocken kommer att grupperas geografiskt för att möjliggöra stratifierad provtagning, vilket säkerställer en god geografisk täckning av hela samhället. Blocken kommer att tas slumpmässigt, med stratifierat urval, och sedan kommer alla hushåll inom ett urvalsblock att vara berättigade att inkluderas i studien tills den avsedda urvalsstorleken på antingen 2000 för arm A och B och 4000 deltagare för arm C uppnås i olika samhällen.

Rekrytering

Centralt i varje folkräkningszon kommer en mobil fältplats (MFS) att sättas upp där OneStopTB-plattformen (en lastbil, som innehåller en digital röntgen och Xpert®-instrument) kommer att placeras och tält kommer att resas för att utföra de olika undersökningsprocedurerna. Gemenskapsmobiliseringsaktiviteter kommer att genomföras för att sensibilisera samhällsmedlemmar och sedan kommer varje vald zon att räknas upp block för block. Folkräkningen kommer att göras genom att systematiskt flytta hus till hus för att täcka alla bostäder i de utvalda kvarteren. I varje hushåll kommer alla som är berättigade till TB-prevalensundersökningen (invånare och ålder ≥15 år) att listas. De kvalificerade kommer att bjudas in till MFS. På denna sida kommer ytterligare information om studien att tillhandahållas och behörighet kommer att bekräftas.

Deltagare i åldern > 18 år lämnar skriftligt samtycke. Individer <18 år kommer att ge skriftligt medgivande och kommer att behöva skriftligt medgivande från sin förälder eller vårdnadshavare innan de deltar i studien.

3.2.2 Rutiner och aktiviteter

Alla inskrivna deltagare kommer efter samtycke/samtycke att ställas en uppsättning frågor för att fastställa sociodemografiska och andra nyckelegenskaper hos undersökningspopulationen för analys. Individuella faktorer kan vara rökning, alkohol, utbildning, civilstånd, historia av att arbeta i gruvorna, att vara sjukvårdspersonal. Frågor kring TB-stigma samt frågor om HIV-testning, HIV-status, ART-användning och exponering för PopART-interventionen kommer också att inkluderas. Socioekonomisk status kommer också att bestämmas på hushållsnivå. Med hjälp av ett inbjudningskort med streckkod kommer alla anmälda deltagare att bjudas in till TB-screening på MFS.

Vid ankomst till MFS kommer deltagarna att loggas in i receptionen med streckkoden där deras identitet och behörighet kommer att kontrolleras, varefter TB-screening kommer att genomföras. TB-screening kommer att bestå av symptomscreening och lungröntgen för alla inskrivna deltagare. Detaljerade frågor om hälsosökande beteende kommer att ställas till alla som rapporterar symtom. Digitala lungröntgenbilder (CXR) kommer att läsas automatiskt med hjälp av CAD4TB, en mjukvaruprodukt som tar en enda frontal röntgenbild från bröstet som indata, i form av en DICOM-bild, och producerar flera utgångar.

Alla individer som antingen har en positiv symtomskärm och/eller en onormal CXR (baserat på deras CAD4TB-poäng) är berättigade till sputumundersökning. Deltagare som vägrar att genomgå CXR eller symtomskärm kommer automatiskt att vara kvalificerade för sputum. Allt sputum som är berättigat kommer att uppmanas att tillhandahålla sputumprover för TB-diagnos med Xpert® MTB/RIF. Xpert-testning kommer att utföras i den mobila lastbilen av en utbildad tekniker och resultaten bör vara tillgängliga inom 2 timmar. Alla som diagnostiserats med tuberkulos efter bekräftande tester kommer att hänvisas till närmaste vårdinrättning för behandlingsstart/koppling till vård, enligt landets nationella riktlinjer för behandling av tuberkulos. Bekräftande tester behövs i en TB-prevalensundersökning för att undvika falskt positiva resultat givet den lägre nivån av TB-prevalens än den rutinmässiga kliniken. Vid felresultat kommer testet att upprepas.

Alla deltagare kommer att erbjudas HIV-rådgivningstestning med snabbtest enligt standardprotokoll på den mobila fältplatsen. De med känd HIV-positiv status kommer inte att testas igen. Alla nydiagnostiserade HIV-positiva kommer att kopplas till ART-vård.

Deltagare som lever med HIV och alla nydiagnostiserade HIV-positiva kommer att bli ombedd om tillåtelse för fingerstick-blodprovtagning för virusbelastningstestning och HIV-sekvensering för fylogenetisk och HIV-läkemedelsresistensanalys. Andra virus som hepatit C-virus kommer att testas för såväl som HIV

Forskargruppen kommer att se till att resultaten av CXR ges tillbaka till deltagarna. Detta kan ske i realtid eller potentiellt enligt önskemål från deltagaren via en annan väg för de som inte vill vänta på sina CXR-resultat. Dessa resultat kan lämnas tillbaka för deltagaren vid ett andra besök, genom ett hushållsbesök av forskargruppen eller via sms.

För att säkerställa att andra fynd i lungorna förutom tuberkulos behandlas korrekt, kommer alla bilder med hög CAD4TB-poäng (som bekräftas efter piloten) att läsas av en erfaren radiolog på en central plats via teleavläsning för att undersöka om det finns behov av remiss för andra lungtillstånd än TB. Remisser kommer att göras till närmaste lämpliga HCF beroende på resultaten. Alla deltagare som inte deltar för klinisk uppföljning kommer att kontrolleras av forskargruppen inom 2-4 veckor från testet.

3.3 Implementeringsvetenskapliga studier

3.3.1 Sekundär dataanalys

Sekundär dataanalys kommer att använda två datakällor:

• Rutinmässiga TB-fallsmeddelanden (förvaras i TB-register och innehåller information om alla patienter som påbörjar TB-behandling, inklusive mikrobiologiska resultat, HIV-status och behandlingsresultat), för alla vuxna som bor i Pop-ART-samhällena (N=330 000) från 2014- 2018.
• Befolkningskohortdata (N=28 000) kopplade till TB-fallsunderrättelsedata. Detaljerad data på individnivå samlas in årligen på kohorten, under cirka 36 månaders uppföljning för varje deltagare (mellan 2014-2018). Vid varje besök tillfrågas kohortens medlemmar om de har påbörjat TB-behandling under föregående år och i så fall erhålls unika TB-fallsidentifieringsnummer från patientkort. Befolkningskohortdata kommer att kopplas till TB-fallsunderrättelsedata, vilket gör att alla TB-diagnoser i kohorten kan verifieras och mikrobiologiska resultat och TB-behandlingsresultat kan fastställas.

Datainsamling och hantering: Data om anmälan om tuberkulosfall mellan 01/2011-12/2018, med behandlingsresultat till 06/2019, kommer att samlas in. Detta gör att historiska trender och data under och omedelbart efter PopART-interventionen kan undersökas. Befolkningskohortdata kommer att kopplas till TB-fallsunderrättelsedata. Anonymiserade datauppsättningar (befolkningskohortdata kopplade till TB-fallsunderrättelsedata och övergripande TB-fallsmeddelanden) kommer att genereras och användas för att uppnå studiemålen.

Som en del av HPTN071 samlas data om interventionsupptaget endast på interventionsplatserna elektroniskt och sammanfattas årligen. Dessa interventionsprocessåtgärder kommer att användas för att dokumentera hur upptaget av interventionen, särskilt TB-screening och diagnostik, varierar mellan samhällen och för att utforska sambandet mellan dessa åtgärder och antalet anmälningar om tuberkulosfall på samhällsnivå. Dessutom kommer åtgärderna för interventionsprocessen att analyseras efter ålder, kön och andra sociodemografiska egenskaper för att undersöka ojämlikheter i insatsupptag/fördelning mellan olika befolkningsgrupper.

3.3.2 Kvalitativa studier

Kvalitativa studier kommer att genomföras i både Zambia och Sydafrika

Följande aktiviteter kommer att utföras:

• Semistrukturerade intervjuer med individer ≥18 år och deras hushåll som ingår i en befintlig kvalitativ kohort för att utforska sambandet mellan tuberkulos och hiv, populär förståelse för tuberkulos, alternativ för att hantera tuberkulos, tuberkulos-stigma och konsekvenserna av saknade tuberkulosfall. En kohort som representerar olika HIV-beslut och resultat (att testa/inte testa, HIV-negativa/HIV-positiva, Personer som lever med (PLHIV) på behandling/PLHIV inte på behandling) och olika köns- och åldersgrupper etablerades av PopART samhällsvetenskap team från 2016-2018. Cirka 8 individer i en arm A- och C-gemenskap per land (n=32) och deras hushåll kommer att återbesökas och ställas TB-specifika frågor.
• Semistrukturerade intervjuer med intressenter som tillhandahåller TB-tjänster för att fastställa tillgängliga TB-tjänster (arm A och C), inklusive ett historiskt perspektiv på historien om TB-tjänster på varje enskild plats. Utredarna kommer att ha nära kontakt med samhällsengagemangsteamet för denna aktivitet.
• Fokusgruppsdiskussioner med 10-12 Community HIV Care Providers (CHiPs) på varje Arm A-plats (n=84 ungefär), för att retrospektivt dokumentera deras erfarenheter av att leverera TB-tjänster inom den bredare PopART-interventionen och med särskilda samhällen.
• Djupintervjuer med nyckelpersoner inom tuberkulos för att beskriva deras erfarenhet av tillhandahållande av tuberkulostjänster och andra intressenters roll (n=14; arm A och C).
• Djupintervjuer med TB-patienter och deras hushåll på interventionsplatser (n=49 - 7 per arm A-plats i båda länderna). Djupintervjuer kommer att genomföras med hjälp av deltagande tekniker inklusive kroppskartläggning och nätverksdiagram (för rörlighet och TB-vägar) för att bestämma rollen för CHiP, patientens erfarenhet av att insjukna i TB och möjliggörare och hinder för diagnos och behandling från ett hushåll och patientperspektiv.
• Djupintervjuer med TB-patienter och deras hushåll som diagnostiserats genom passivt fall (standardvård på vårdanstaltsnivå) i vårdanläggningar på interventionsplatser (n=49 - 7 per arm A-plats i båda länderna). Forskningsverktyget kommer att likna den jämförande intervjun av de som diagnostiserats genom CHiPs, men snarare utforskar hälsoinrättningens och andra tjänsters roll. TB-patienter kommer att identifieras genom TB-tjänsterna på vårdinrättningen och på varje plats skulle det syfta till att rekrytera en rad olika ålders- och könsgrupper (18 år och äldre). Utredarna kommer att fråga TB-patienter om de kan följa med dem hem och intervjua dem och deras hushållsmedlemmar hemma.

3.4 Matematisk modellering

Modellmjukvaran kommer att utvecklas genom projektet som ett R-paket med öppen källkod, med den centrala deterministiska kompartmentala överföringsmodellen skriven i Fortran 90.

Det finns tre huvudkomponenter i detta modellutvecklingsarbete:

1. Anpassning av en befintlig underliggande demografisk och HIV/ART-modell som har utvecklats för PopART-studien i diskussion med PopART HIV-modelleringsteamet
2. Anpassa en befintlig TB-överföringsmodell i detta ramverk för att representera TB-interventionerna i TREATS, och kontakta TB-data som samlats in av PoART och TREATS
3. Att anpassa denna produkt för att generera utdata och utföra analyser som krävs för hälsoekonomisk utvärdering av TB-interventionen

Komponent 1. HIV-överföring kommer att modelleras fenomenologiskt, med HIV-incidens och förändringar i ART-täckning härledda från uppskattningarna från PopART HIV-modelleringen för att säkerställa en konsekvent redogörelse för HIV-epidemiologi. För att underlätta detta kommer den underliggande demografiska/HIV/ART-strukturen (för närvarande 81 ålderskategorier, 2 kön, HIV-oinfekterade + 7 CD4-kategorier för PLHIV och 4 ART-perioder) och HIV/ART-naturhistoriska parametrar att modifieras för att säkerställa demografiska/HIV/ART-modellsubstrat överensstämmer med tillvägagångssättet i PopART HIV-modelleringen. Fokus kommer att ligga på att i TB-modellsubstratet reproducera mönstren för HIV-infektion efter ålder och kön, och de uppskattade fördelningarna av CD4-cellantal och tiden sedan ART-initiering, som starkt påverkar TB-risken, för att fånga påverkan av PopART HIV-interventioner på TB-incidens.

Komponent 2. TB-överföringsmodellen kommer att följa etablerade modellstrukturer (inklusive latent TB-infektion, snabba och långsamma vägar för progression till sjukdom, återinfektion och progression, ökade risker för återfall efter behandling), och sitta på toppen av HIV/demografin. lager, vilket står för ökade risker för TB-progression på grund av HIV-relaterad immunförsämring (dvs. kopplar TB-risk till CD4-antal och tid på ART). HIV/ART-status kommer också att påverka TB-sjukdomens naturliga historia. Modellen kommer också att modifieras för att inkludera TB-aktiva fall-finnande aspekter av PopART, och för att inkludera en sannolikhet som kontaktar rutindata och aktivt insamlade data (sjukdomsprevalens, infektionsincidens).

Komponent 3. För att användas för prognoser och hälsoekonomisk utvärdering kommer ytterligare resultat att genereras för att, för det första, uppskatta inkrementella hälsofördelar av framtida TB-infektioner som avvärjts i termer av funktionsnedsättningsjusterade levnadsår (DALYs), för det andra, uppskatta hälsovårdskostnadsbesparingar på grund av för att avvärja tuberkulosinfektioner, och för det tredje, uppskatta inkrementella kostnader för aktiv upptäckt av tuberkulos i samband med UTT som projiceras in i framtiden. Dessutom kommer modellen att behöva modifieras för att projicera framåt efter slutet av interventionen och göras tillräckligt flexibel för att överväga andra inställningar.

Det kommer att göras kontinuerligt arbete med att sammanställa och analysera process- och resultatdata från PopART och TREATS för användning i modellering.

Litteraturöversiktsarbete kommer att genomföras för att generera data för modellering och för att informera den ekonomiska utvärderingen. Detta kommer att fokusera på två områden: färsk epidemiologisk litteratur som informerar om tuberkulos naturliga historia för individer på ART; och sedan senare de epidemiologiska egenskaperna hos andra miljöer som identifierats som relevanta för att generalisera fynd utanför PopART-gemenskaperna.

3.5 Kostnadseffektivitetsanalys (CEA).

Den grundläggande utgångspunkten för CEA of TREATS är att tillhandahålla viktig information till beslutsfattare om följande två aspekter:

• Är det värt att implementera en kombination av UTT för HIV tillsammans med aktiva fall av tuberkulos jämfört med standardvård, i Sydafrika och Zambia, men även i andra högendemiska länder?
• Finns det räckviddsfördelar från att gemensamt tillhandahålla UTT och aktivt fall att hitta för tuberkulos jämfört med endast UTT för HIV?

De epidemiologiska och ekonomiska analyserna kommer att vara nära integrerade. CEA kommer att ta ett "hälsosystem"-perspektiv och inkludera alla kostnader och fördelar i samband med tillhandahållande av hiv- och tuberkulosvård. Resultaten kommer att värderas i termer av TB-infektioner och DALYs som avvärjts, och kommer att projiceras in i framtiden.

3.5.1 CEA-data.

Beräkning av kostnad och nytta kommer att använda primärdata som samlats in från sjukvårdsinrättningar, data och resultat från andra kostnadsstudier som redan har implementerats och publicerade litteraturkällor.

Ekonomiska kostnader kommer att samlas in via en nedifrån-och-upp-mikrokostnadsmetod från Zambarts och genomförandepartners data om interventionsutgifter, och jämförs med kostnaden för hiv- och tuberkulosförebyggande på anläggningsnivå under Standard of Care. Kostnadskomponenter som beaktas är lön, testkit (Xpert), annan utrustning och resor. Resultaten av en tid-och-rörelsestudie utförd under HPTN071(PopART) kommer att uppskatta den tid som CHiPs spenderar på TB-komponenten.

TREATS CEA kommer att samla in kostnader för sjukvårdsinrättningar för att tillhandahålla TB-tjänster i några av sjukvårdsinrättningarna var och en i Zambia och Sydafrika, för att säkerställa god representation. Målet med kostnadsundersökningen på anläggningsnivå är att uppskatta enhetskostnader per patient per år för typiska TB-relaterade tester och behandlingar. I båda länderna kommer två anläggningar från PopARTs kontrollgemenskaper och 1 anläggning från interventionsgemenskaperna att väljas enligt fördefinierade kriterier. Vårdmottagningskostnader för HIV-relaterad vård har redan samlats in under PopART från alla försöksanläggningar.

Från de undersökta anläggningarna kommer kostnader för förebyggande av standardvård att samlas in (såsom hushållskontaktspårning och IPT-försörjning), och komponenter som beaktas är lön, testkit och IPT. Kostnaderna för att ta hand om TB-patienter i alla stadier av sjukdomen kommer också att samlas in från vårdinrättningar, för att beräkna vårdkostnaderna som sparas för avvärjda TB-infektioner. Delade utgifter för utrustning, byggnader och allmänna omkostnader kommer att fördelas på förebyggande och vård av tuberkulos enligt aktivitetsdata. Enhetskostnadsuppskattningar av kostnaden per testad person och kostnad per identifierat TB-fall kommer att uppskattas. Kostnader för vård av läkemedelsresistent tuberkulos, utanför de undersökta hälsoinrättningarna, såsom vid tertiärvårdsenheter, kommer att samlas in från sekundära datakällor.