Projet de réduction de la tuberculose grâce au TAR et au dépistage de la tuberculose (TREATS)

1. OBJECTIFS ET CONCEPTION DE L'ÉTUDE L'objectif global de ce projet est de mesurer l'impact d'une intervention combinée TB/VIH de dépistage de la TB au niveau de la population, combinée avec le dépistage et le traitement universels (UTT) pour le VIH, dispensés sur 4 ans, sur la TB l'incidence, la prévalence et l'incidence de l'infection tuberculeuse.

1.1 Les objectifs de l'étude

1. Comparer l'impact sur la population d'une intervention combinée TB/VIH de dépistage de la tuberculose au niveau de la population, associée à un dépistage et un traitement universels (UTT) pour le VIH sur :

   un. La prévalence de la maladie tuberculeuse dans un échantillon de personnes de ≥ 15 ans sélectionné au hasard b. L'incidence de l'infection par la tuberculose dans une cohorte sélectionnée au hasard d'adolescents et de jeunes adultes (15-24 ans) c. L'effet sur l'incidence de la tuberculose pulmonaire confirmée bactériologiquement chez les participants de la cohorte de population de l'essai parent HPTN071 âgés de 18 à 44 ans au cours des 24 derniers mois de suivi (2017-2018) d. L'effet sur les taux de notification des cas de tuberculose pulmonaire confirmés bactériologiquement chez les adultes (≥18 ans) résidant dans les communautés étudiées, au cours de la période 2017-2018 e. Les caractéristiques cliniques et les résultats du traitement des cas de tuberculose pulmonaire confirmés bactériologiquement chez les participants de la cohorte de population âgés de 18 à 44 ans pendant 36 mois f. Les caractéristiques cliniques et les résultats du traitement des cas de tuberculose pulmonaire confirmés bactériologiquement chez les adultes (≥18 ans) résidant dans les communautés étudiées pendant 60 mois (2014-2018)

2. Comprendre la voie vers l'impact de l'intervention combinée TB/VIH PopART sur la TB en mesurant le rendement de la recherche de cas par statut VIH, l'évolution des notifications de TB et l'incidence de la TB signalée.

3. Pour utiliser des méthodes qualitatives pour évaluer la prestation des interventions PopART :

   1. décrivant la stigmatisation de la tuberculose et la compréhension populaire de la tuberculose parmi les membres de la communauté en s'appuyant sur des données longitudinales (2004-18) des communautés sélectionnées
   2. décrivant l'expérience des patients tuberculeux diagnostiqués et de leurs ménages dans les sites d'intervention et de contrôle, ainsi que l'intervention dans les ménages et les services de niveau de soins des établissements de santé

4. Utiliser la modélisation mathématique pour évaluer :

   un. L'effet des différentes composantes de l'intervention PopART (TAR universel et dépistage de la tuberculose) sur l'impact sur la tuberculose b. L'impact projeté de cette intervention sur la tuberculose dans d'autres contextes et les facteurs qui l'influencent

5. Utiliser des méthodes d'analyse économique combinées à la modélisation mathématique pour mesurer le rapport coût-efficacité de l'intervention PopART en termes d'impact sur la tuberculose
6. Évaluer les nouvelles méthodes de mesure de l'impact des interventions de santé publique sur la tuberculose a. Évaluer le rôle de QuantiFERON® Gold Plus dans l'évaluation de l'impact épidémiologique des interventions antituberculeuses sur l'infection par la tuberculose b. Évaluer de nouveaux biomarqueurs pour évaluer les prédicteurs de la progression de l'infection par M. tuberculosis à la maladie active (« TB naissante ») c. Comparer une nouvelle méthode de mesure de la prévalence de la tuberculose active, y compris Xpert® MTB/RIF Ultra combiné à une radiographie pulmonaire numérique assistée par ordinateur (CAD4TB), avec des méthodes traditionnelles en termes de coûts et d'efficacité
7. Accroître la capacité des sites de terrain africains à mener de grands essais randomisés en grappes grâce à une collaboration sud-sud et nord-sud

8. Pour éclairer la politique mondiale :

   un. Sur les coûts et l'efficacité de l'intervention PopART pour contrôler la tuberculose b. Sur les stratégies pour mesurer le fardeau de la tuberculose au niveau de la population

9. Sensibiliser les chercheurs, les bailleurs de fonds, les gestionnaires de programmes et la société civile à l'impact d'une intervention combinée TB/VIH de dépistage de la tuberculose au niveau de la population et de dépistage et de traitement universels du VIH afin d'éclairer les approches futures pour lutter efficacement contre la tuberculose

1.2 La conception de l'étude

L'essai HPTN 071(PopART) est un essai randomisé en grappes apparié à trois bras sur la prévention combinée du VIH, y compris le dépistage et le traitement universels du VIH (UTT), mené dans 21 communautés en Zambie et en Afrique du Sud. Le résultat principal est l'incidence du VIH au niveau communautaire mesurée dans une cohorte sélectionnée au hasard d'environ 40 000 adultes (cohorte de population HPTN071). L'essai est parrainé par DAIDS et géré par le HIV Prevention Trials Network (HPTN). Enregistrement des essais ClinicalTrials.gov NCT01900977.

Le projet TREATS est imbriqué dans l'essai HPTN 071(PopART). Le HPTN071 avait deux bras d'intervention (bras A et B) qui différaient en ce que les deux avaient la même intervention communautaire (voir ci-dessous) mais dans le bras A, les personnes séropositives recevaient un TAR universel quel que soit le nombre de CD4 alors que dans le bras B les directives nationales sur le nombre de CD4 ont été utilisées. Au cours de l'essai, les seuils pour le début du TAR ont changé de sorte que le TAR universel, quel que soit le nombre de CD4, est fourni dans tous les bras de l'essai.

La randomisation des 21 communautés (clusters) pour l'essai HPTN071 a été effectuée en utilisant l'appariement des triplets. Au sein de chaque triplet, une communauté a été affectée au hasard à chacun des trois bras de l'étude, en utilisant un processus de randomisation restreinte pour assurer l'équilibre sur les covariables clés. Les communautés ont été appariées en triplets en fonction de la géographie et de la prévalence de base estimée du VIH. La randomisation a été effectuée lors d'une cérémonie publique en 2013. Pour des raisons pratiques, il n'y a pas de mise en aveugle de quel groupe se trouve dans quel bras d'intervention, mais le personnel de laboratoire analysant des échantillons biologiques pour les principaux critères de jugement est aveuglé par le bras de l'étude et les investigateurs sont aveuglés par les données sur les résultats au-delà de la ligne de base.

2. INTERVENTION D'ÉTUDE

2.1 Intervention

L'intervention HPTN071(PopART) (bras A) consiste en un ensemble d'activités de prévention combinées de la tuberculose et du VIH, y compris la recherche active des cas (ACF) pour la tuberculose et le test et le traitement universels (UTT) pour le VIH. L'intervention a été dispensée sur une période de quatre ans par des agents de santé communautaires appelés prestataires de soins communautaires du VIH (CHiP) qui étaient responsables d'une zone de leur communauté. Ils ont fait du porte-à-porte dans leur zone pour s'assurer que chaque membre de la population avait accès aux messages de prévention du VIH et de la tuberculose, au dépistage annuel des symptômes de la tuberculose, au dépistage du VIH et au dépistage des infections sexuellement transmissibles, aux préservatifs, à l'orientation vers la circoncision médicale masculine volontaire et, pour le VIH personnes séropositives, orientation vers des soins et TAR quel que soit le nombre de CD4. Au cours de chaque visite annuelle, chaque membre de la communauté a subi un dépistage des symptômes de la tuberculose et des échantillons d'expectorations prélevés sur tous ceux qui présentaient des symptômes de diagnostic de la tuberculose et ont été testés à l'aide de Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) chez les personnes infectées par le VIH. positif et microscopie de frottis pour ceux qui étaient séronégatifs. Tous les individus symptomatiques ont été suivis pour s'assurer que les résultats étaient disponibles et les références appropriées ont été faites pour une enquête plus approfondie si nécessaire. Les cas de tuberculose diagnostiqués ont été référés aux soins par les établissements de soins de santé publics de routine (HCF) et ont été traités avec des schémas thérapeutiques antituberculeux standard de 6 mois pour la tuberculose sensible aux médicaments et référés pour un traitement conformément aux directives nationales s'ils avaient une maladie résistante aux médicaments. Tous les traitements antituberculeux ont été fournis par le gouvernement HCF. Toutes les personnes séropositives qui se sont présentées à la clinique pour des soins du VIH ont été dépistées pour la tuberculose à l'aide d'un dépistage des symptômes, les personnes symptomatiques étant testées à l'aide de Xpert® MTB/RIF conformément à la politique nationale standard, et se sont vu proposer un traitement préventif à l'isoniazide (TPI) s'ils étaient non symptomatique. Les CHiP ont collecté des données sur l'adoption de l'intervention (données CHiP).

L'intervention HPTN071(PopART) dans le bras B était la même que dans le bras A, consistant en un ensemble d'activités de prévention TB/VIH, y compris la recherche active de cas (ACF) pour la TB et l'UTT pour le VIH dispensées dans la communauté. Contrairement au bras A, dans le bras B, les directives nationales sur le nombre de CD4 ont été utilisées pour l'initiation du TAR. Au cours de l'essai, les seuils de début du TAR sont passés de 500 CD à 350 CD, puis, en 2016, à un TAR universel, quel que soit le nombre de CD4.

2.2 Norme de soins

Les communautés de la branche C de la norme de soins avaient accès aux services de dépistage du VIH (généralement dans l'établissement de santé), aux soins du VIH et à la fourniture de TAR conformément aux directives nationales, qui depuis la mi-2016 incluent l'initiation du TAR quel que soit le nombre de CD4. La recherche des cas de tuberculose est « passive », c'est-à-dire qu'elle repose sur les individus qui présentent des symptômes à l'établissement de santé. Le diagnostic de la tuberculose était conforme aux directives nationales, y compris Xpert®TB/RIF pour les personnes séropositives. Tous les cas diagnostiqués de TB ont été traités comme dans le bras d'intervention. Le dépistage et la prévention de la tuberculose dans les cliniques de soins du VIH étaient les mêmes dans le volet intervention.

3. PROCÉDURES D'ÉTUDE

3.1 Cohorte d'infection

L'étude sera menée dans les 7 communautés du bras A (intervention) et les 7 communautés du bras C (norme de soins) de l'essai HPTN071 (PoART). Une cohorte de 300 adolescents et jeunes adultes (15-24 ans) sera recrutée dans chaque communauté (total 4200).

3.1.1 Échantillonnage/recrutement de la cohorte d'infection

En 2013, l'emplacement de chaque ménage de la communauté a été enregistré. Cela fournit une base de sondage pour la sélection des ménages. La zone communautaire de l'étude sera subdivisée en blocs, chaque bloc étant composé d'environ 40 ménages en Zambie et d'environ 55 ménages en Afrique du Sud, sur la base du fait que cela devrait se traduire par une moyenne d'environ 15 personnes âgées de 15 à 24 ans inscrites dans chaque bloc dans les deux pays. Les blocs seront visités dans un ordre aléatoire. Un nombre prévu de 20 blocs seront visités pour atteindre la taille d'échantillon requise dans chaque communauté avec un minimum de 10 blocs et un échantillonnage stratifié (ayant divisé chaque communauté en "zones") pour assurer une bonne représentation géographique.

Tous les ménages d'un bloc sont éligibles et seront approchés en utilisant une approche porte-à-porte. Après explication de l'étude, l'autorisation sera demandée à l'adulte responsable pour recenser tous les membres du ménage. Les membres du ménage âgés de 15 à 24 ans qui vivent dans la communauté depuis 2 ans ou plus et prévoient/prévoient d'y résider pendant au moins 9 mois par année civile au cours des 2 prochaines années, reçoivent une carte d'invitation et sont invités à participation à l'étude.

Recrutement

Les personnes éligibles répondant à notre invitation seront vues soit à leur domicile, soit dans un site central pour chaque communauté, cela peut être l'établissement de santé local ou un autre site de recherche clinique ou à un endroit pratique convenu d'un commun accord. Sur ce site, de plus amples informations sur l'étude seront fournies, l'éligibilité sera confirmée, et le consentement éclairé et l'assentiment peuvent être fournis.

Les participants âgés de plus de 18 ans fourniront un consentement écrit. Les personnes de moins de 18 ans fourniront un consentement écrit et auront besoin du consentement écrit de leur parent ou tuteur avant de participer à l'étude.

3.1.2 Procédures et activités

Évaluation de base

1. Un questionnaire structuré sera administré aux jeunes consentants par des assistants de recherche (AR) formés qui comprendront des informations sur les données sociodémographiques, les antécédents de tuberculose et de VIH, les facteurs de risque de tuberculose et de VIH et les réseaux sociaux. Les informations de localisation, y compris les numéros de contact du participant et de sa famille, seront prises pour faciliter les appels de contact en milieu d'année.
2. Une mesure physique de la taille et du poids sera prise.
3. Un dépistage des symptômes de la tuberculose sera effectué et Xpert MTB/RIF sera effectué sur des échantillons d'expectorations fournis à tous les participants symptomatiques.
4. Jusqu'à 15 ml de sang seront prélevés pour des tests, y compris le test QFT Plus, le test du VIH et pour le stockage pour des tests supplémentaires pour les biomarqueurs de la tuberculose ou d'autres agents pathogènes respiratoires.
5. Tout participant dont le test QFT Plus est positif au départ sera évalué par le personnel de l'étude pour la tuberculose active, conseillé quant à son besoin de traitement préventif à l'isoniazide (IPT), actuellement proposé aux personnes séropositives.
6. Tous les participants seront encouragés à accepter le test de dépistage du VIH à l'aide de tests rapides conformément aux directives nationales au départ et tout au long de la période de suivi. Toute séropositivité nouvellement diagnostiquée sera orientée vers des soins ART.
7. L'IPT sera proposé conformément aux directives nationales

Suivi

Tous les participants seront invités à revenir pour des visites de suivi aux mois 12 et 24.

Les participants seront éduqués sur les signes et les symptômes de la tuberculose et invités à retourner sur le site de l'étude si des symptômes évocateurs de la tuberculose sont constatés. Des contacts de suivi seront établis pour tous les participants identifiés comme séropositifs ou diagnostiqués avec la tuberculose afin de s'assurer que le lien avec les soins a eu lieu

Procédures lors des visites de suivi à 12 et 24 mois

1. Les participants seront interrogés à l'aide d'un questionnaire standardisé incluant les activités et les réseaux sociaux ainsi que les contacts avec la tuberculose.
2. Tous les participants se verront poser des questions supplémentaires sur la transmission/le dépistage de la tuberculose et les schémas de contact social

2. Tous les participants auront du sang prélevé pour être retesté à l'aide de QFT-plus et pour le stockage pour d'autres tests comme au départ.

3. Les participants seront également soumis à un dépistage de la tuberculose, à l'aide d'un dépistage des symptômes standard et invités à fournir un échantillon d'expectoration, afin que nous puissions tester la maladie tuberculeuse à l'aide de Xpert MTB/RIF.

4. Tous les participants seront encouragés à accepter le test de dépistage du VIH en utilisant le test de dépistage rapide du VIH

Tout participant trouvé atteint de tuberculose ou de VIH lors d'une visite de suivi sera référé à la clinique pour une évaluation et des soins supplémentaires. Tous les participants séropositifs subiront une numération des CD4 à l'HCF et il sera demandé au participant si l'équipe de recherche peut avoir accès aux dossiers cliniques, y compris les résultats de la numération des CD4 et des charges virales du VIH. Tout participant identifié comme séropositif participant au HCF sera également référé pour un TPI pendant 6 mois conformément aux directives nationales. Cela sera donné à la clinique ART. Au cours de la visite d'étude, tout autre problème médical rencontré par l'équipe de recherche sera référé aux services appropriés de HCF.

Des appels téléphoniques de contact seront effectués entre les visites (par exemple aux mois 6 et 18) pour vérifier où se trouvent les participants et vérifier qu'ils vont bien. On s'attend à ce que cela réduise les pertes de suivi.

Procédures de laboratoire

Jusqu'à 15 ml de sang seront prélevés à chaque visite pour des tests, y compris le test Quantiferon Plus, le test du VIH et pour le stockage de tests supplémentaires afin d'explorer les biomarqueurs de l'hôte et de Mycobacterium tuberculosis (MTB) qui peuvent prédire la progression vers la tuberculose active, améliorer la tuberculose maladie/ diagnostiquer l'infection et surveiller la réponse au traitement antituberculeux, et explorer le rôle des différentes infections virales dans l'étiologie de la tuberculose.

3.2 Enquête de prévalence

La collecte de données sera mise en œuvre dans les deux pays dans toutes les communautés TREATS 21 dans les bras A, B et C à partir de 2019. Dans chaque communauté environ dans les bras A et B environ 2000 personnes seront inscrites et 4000 personnes dans le bras C.

3.2.1 Échantillonnage/recrutement des participants à l'enquête de prévalence.

Les 21 communautés sont constituées de zones de recensement, chacune comptant environ 300 à 500 ménages et environ 1 300 adultes (15 ans et plus) par zone. Les zones de recensement seront ensuite subdivisées en "blocs" comprenant chacun ~40-60 ménages, ayant 100-150 adultes (15 ans et plus). Les blocs seront regroupés géographiquement pour permettre un échantillonnage stratifié, ce qui garantira une bonne couverture géographique de l'ensemble de la communauté. Les blocs seront échantillonnés au hasard, avec un échantillonnage stratifié, puis tous les ménages d'un bloc d'échantillonnage seront éligibles pour être inclus dans l'étude jusqu'à ce que la taille d'échantillon cible de 2000 pour les bras A et B et de 4000 participants pour le bras C soit atteinte dans l'étude. différentes communautés.

Recrutement

Au centre de chaque zone de recensement, un site de terrain mobile (MFS) sera mis en place où la plate-forme OneStopTB (un camion, contenant un appareil numérique à rayons X et Xpert®) sera stationnée et des tentes seront érigées pour mener les différentes procédures d'enquête. Des activités de mobilisation communautaire seront menées pour sensibiliser les membres de la communauté, puis chaque zone sélectionnée sera énumérée bloc par bloc. Le recensement se fera en déplaçant systématiquement de maison en maison pour couvrir tous les logements des blocs sélectionnés. Dans chaque ménage, toutes les personnes éligibles pour l'enquête sur la prévalence de la tuberculose (résident et âge ≥15 ans) seront listées. Les personnes éligibles seront invitées au MFS. Sur ce site, de plus amples informations sur l'étude seront fournies et l'éligibilité sera confirmée.

Les participants âgés de plus de 18 ans fourniront un consentement écrit. Les personnes de moins de 18 ans fourniront un consentement écrit et auront besoin du consentement écrit de leur parent ou tuteur avant de participer à l'étude.

3.2.2 Procédures et activités

Tous les participants inscrits, après consentement/assentiment, se verront poser une série de questions pour déterminer les caractéristiques sociodémographiques et autres caractéristiques clés de la population étudiée à analyser. Les facteurs individuels peuvent inclure le tabagisme, l'alcool, l'éducation, l'état matrimonial, les antécédents de travail dans les mines, le fait d'être un travailleur de la santé. Des questions sur la stigmatisation liée à la tuberculose ainsi que des questions sur le dépistage du VIH, le statut VIH, l'utilisation du TAR et l'exposition à l'intervention PopART seront également incluses. Le statut socio-économique sera également déterminé au niveau du ménage. À l'aide d'une carte d'invitation avec code-barres, tous les participants inscrits seront invités au dépistage de la tuberculose au MFS.

À leur arrivée au MFS, les participants seront connectés à la réception à l'aide du code-barres où leur identité et leur éligibilité seront vérifiées, après quoi un dépistage de la tuberculose sera effectué. Le dépistage de la tuberculose consistera en un dépistage des symptômes et une radiographie pulmonaire pour tous les participants inscrits. Des questions détaillées sur le comportement de recherche de soins de santé seront posées à tous ceux qui signalent des symptômes. Les images radiographiques numériques du thorax (CXR) seront lues automatiquement à l'aide de CAD4TB, un logiciel qui prend en entrée une seule radiographie thoracique frontale, sous la forme d'une image DICOM, et produit plusieurs sorties.

Toutes les personnes qui ont soit un dépistage des symptômes positif et/ou un CXR anormal (basé sur leur score CAD4TB) sont éligibles pour l'examen des expectorations. Les participants refusant de subir une radiographie thoracique ou un dépistage des symptômes seront automatiquement éligibles pour les crachats. Tous les crachats éligibles seront invités à fournir des échantillons de crachats pour le diagnostic de la tuberculose à l'aide de Xpert® MTB/RIF. Les tests Xpert seront effectués dans le camion mobile par des techniciens formés et les résultats devraient être disponibles dans les 2 heures. Toutes les personnes diagnostiquées avec la tuberculose après un test de confirmation seront référées à l'établissement de santé le plus proche pour l'initiation du traitement/la mise en relation avec les soins, conformément aux directives nationales de traitement de la tuberculose du pays. Des tests de confirmation sont nécessaires dans le cadre d'une enquête sur la prévalence de la tuberculose pour éviter les résultats faussement positifs étant donné le niveau de prévalence de la tuberculose inférieur à celui de la clinique de routine. En cas de résultats erronés, le test sera répété.

Tous les participants se verront proposer des tests de conseil sur le VIH à l'aide de tests rapides conformément au protocole standard sur le site de terrain mobile. Les personnes dont la séropositivité au VIH est connue ne seront pas retestées. Toute séropositivité nouvellement diagnostiquée sera orientée vers des soins ART.

Les participants vivant avec le VIH et tout nouveau diagnostic de séropositivité au VIH se verront demander l'autorisation d'effectuer un prélèvement sanguin au doigt pour le test de la charge virale et le séquençage du VIH pour l'analyse phylogénétique et de la résistance aux médicaments du VIH. D'autres virus tels que le virus de l'hépatite C seront testés ainsi que le VIH

L'équipe de recherche veillera à ce que les résultats du CXR soient remis aux participants. Cela peut être en temps réel ou potentiellement à la demande du participant via un itinéraire différent pour ceux qui ne souhaitent pas attendre leurs résultats CXR. Ces résultats peuvent être rendus au participant lors d'une deuxième visite, lors d'une visite à domicile par l'équipe de recherche ou par SMS.

Pour s'assurer que d'autres découvertes dans les poumons en plus de la tuberculose sont correctement traitées, toutes les images avec un score CAD4TB élevé (à confirmer après le projet pilote) seront lues par un radiologue expérimenté à un emplacement central via la télélecture pour déterminer s'il est nécessaire de référence pour d'autres affections pulmonaires que la tuberculose. Les références seront faites au FSS approprié le plus proche en fonction des résultats. Tout participant ne se présentant pas au suivi clinique sera contrôlé par l'équipe de recherche dans les 2 à 4 semaines suivant le test.

3.3 Études scientifiques de mise en œuvre

3.3.1 Analyse des données secondaires

L'analyse des données secondaires utilisera deux sources de données :

• Données de notification systématique des cas de tuberculose (conservées dans les registres de la tuberculose et contenant des informations sur tous les patients commençant un traitement antituberculeux, y compris les résultats microbiologiques, le statut VIH et les résultats du traitement), pour tous les adultes résidant dans les communautés Pop-ART (N = 330 000) de 2014 à 2018.
• Données de cohorte de population (N = 28 000) liées aux données de notification des cas de tuberculose. Des données détaillées au niveau individuel sont collectées annuellement sur la cohorte, sur environ 36 mois de suivi pour chaque participant (entre 2014 et 2018). À chaque visite, on demande aux membres de la cohorte s'ils ont commencé un traitement antituberculeux au cours de l'année précédente et, si tel est le cas, des numéros d'identification uniques de cas de tuberculose sont obtenus à partir des cartes des patients. Les données de la cohorte de population seront liées aux données de notification des cas de tuberculose, ce qui permettra de vérifier tous les diagnostics de tuberculose dans la cohorte et de déterminer les résultats microbiologiques et les résultats du traitement de la tuberculose.

Collecte et gestion des données : les données de notification des cas de tuberculose entre le 01/2011 et le 12/2018, avec les résultats du traitement jusqu'au 06/2019, seront collectées. Cela permet d'étudier les tendances et les données historiques pendant et immédiatement après l'intervention PopART. Les données sur les cohortes de population seront liées aux données de notification des cas de tuberculose. Des ensembles de données anonymes (données de cohorte de population liées aux données de notification des cas de tuberculose et données globales de notification des cas de tuberculose) seront générés et utilisés pour répondre aux objectifs de l'étude.

Dans le cadre de HPTN071, les données sur l'adoption de l'intervention dans les sites d'intervention uniquement sont saisies électroniquement et résumées chaque année. Ces mesures du processus d'intervention seront utilisées pour documenter la manière dont l'adoption de l'intervention, en particulier le dépistage et le diagnostic de la tuberculose, varie d'une communauté à l'autre et pour explorer l'association entre ces mesures et les taux de notification des cas de tuberculose au niveau communautaire. De plus, les mesures du processus d'intervention seront analysées en fonction de l'âge, du sexe et d'autres caractéristiques sociodémographiques afin d'explorer les inégalités dans l'adoption/la distribution de l'intervention par différents groupes de population.

3.3.2 Études qualitatives

Des études qualitatives seront menées en Zambie et en Afrique du Sud

Les activités suivantes seront réalisées :

• Entretiens semi-structurés avec des personnes âgées de ≥ 18 ans et leurs ménages qui font partie d'une cohorte qualitative existante pour explorer la relation entre la tuberculose et le VIH, la compréhension populaire de la tuberculose, les options de prise en charge de la tuberculose, la stigmatisation de la tuberculose et les implications des cas de tuberculose manquants. Une cohorte représentant différentes décisions et résultats liés au VIH (dépister/ne pas tester, séronégatifs/séropositifs, personnes vivant avec (PVVIH) sous traitement/PVVIH non sous traitement) et différents groupes d'âge et de sexe a été établie par le PopART social science équipe de 2016 à 2018. Environ 8 personnes dans une communauté des bras A et C par pays (n = 32) et leurs ménages seront revisités et poseront des questions spécifiques à la tuberculose.
• Entretiens semi-structurés avec les parties prenantes fournissant des services antituberculeux, afin de déterminer les services antituberculeux disponibles (bras A et C), y compris une perspective historique de l'historique des services antituberculeux dans chaque site particulier. Les enquêteurs travailleront en étroite collaboration avec l'équipe d'engagement communautaire pour cette activité.
• Discussions de groupe avec 10 à 12 prestataires communautaires de soins du VIH (CHiP) dans chaque site du bras A (n = 84 environ), pour documenter rétrospectivement leurs expériences de prestation de services antituberculeux dans le cadre de l'intervention PopART plus large et avec des communautés particulières.
• Entretiens approfondis avec le personnel clé de la TB pour décrire leur expérience de la prestation de services de lutte contre la TB et le rôle des autres parties prenantes (n=14 ; bras A et C).
• Entretiens approfondis avec des patients tuberculeux et leurs ménages dans les sites d'intervention (n = 49 - 7 par site du bras A dans les deux pays). Des entretiens approfondis seront menés à l'aide de techniques participatives, notamment la cartographie corporelle et les diagrammes de réseau (pour la mobilité et les voies de la tuberculose) afin de déterminer le rôle des puces, l'expérience du patient de tomber malade de la tuberculose et les catalyseurs et les obstacles au diagnostic et au traitement d'un ménage. et le point de vue des patients.
• Entretiens approfondis avec des patients tuberculeux et leurs familles diagnostiqués grâce à la recherche passive de cas (norme de soins au niveau des établissements de santé) dans les établissements de santé des sites d'intervention (n = 49 - 7 par site du bras A dans les deux pays). L'outil de recherche sera similaire à l'entretien comparatif des personnes diagnostiquées par le CHiP mais explorera plutôt le rôle de l'établissement de santé et d'autres services. Les patients tuberculeux seront identifiés par les services TB de l'établissement de santé et, dans chaque site, l'objectif sera de recruter une gamme de groupes d'âge et de sexe (18 ans et plus). Les enquêteurs demanderont aux patients tuberculeux s'ils peuvent les accompagner chez eux et les interroger ainsi que les membres de leur famille à la maison.

3.4 Modélisation mathématique

Le logiciel modèle sera développé tout au long du projet en tant que package R open source, avec le modèle de transmission compartimentale déterministe de base écrit en Fortran 90.

Il y a trois composantes principales à ce travail de développement de modèle :

1. Adaptation d'un modèle démographique et VIH/TAR sous-jacent existant qui a été développé pour l'essai PopART en discussion avec l'équipe de modélisation du VIH PopART
2. Adapter un modèle de transmission de la tuberculose existant dans ce cadre pour représenter les interventions antituberculeuses dans TREATS et contacter les données sur la tuberculose collectées par PopART et TREATS
3. Adaptation de ce produit pour générer des données de sortie et effectuer les analyses requises pour l'évaluation économique de la santé de l'intervention antituberculeuse

Composante 1. La transmission du VIH sera modélisée de manière phénoménologique, avec l'incidence du VIH et les changements dans la couverture du TAR dérivés des estimations de la modélisation du VIH PopART pour assurer un compte rendu cohérent de l'épidémiologie du VIH. Pour faciliter cela, la structure démographique/VIH/TAR sous-jacente (actuellement 81 catégories d'âge, 2 sexes, séronégatifs au VIH + 7 catégories de CD4 pour les PVVIH et 4 durées de TAR) et les paramètres de l'histoire naturelle du VIH/TAR seront modifiés pour garantir la Le substrat du modèle démographique/VIH/ART s'aligne sur l'approche adoptée dans la modélisation PopART du VIH. L'accent sera mis sur la reproduction dans le substrat du modèle TB des schémas d'infection par le VIH par âge et par sexe, et des distributions estimées du nombre de cellules CD4 et du temps écoulé depuis le début du TAR, qui influencent fortement le risque de TB, pour capturer l'influence du PopART Interventions VIH sur l'incidence de la tuberculose.

Composante 2. Le modèle de transmission de la tuberculose suivra les structures modèles établies (y compris l'infection tuberculeuse latente, les voies rapides et lentes de progression vers la maladie, la réinfection et la progression, les risques accrus de rechute après le traitement) et reposera sur le modèle VIH/démographique responsable des risques accrus de progression de la tuberculose en raison de l'immunodéficience liée au VIH (c.-à-d. liant le risque de tuberculose au nombre de CD4 et à la durée sous TAR). Le statut VIH/TAR affectera également l'histoire naturelle de la maladie tuberculeuse. Le modèle sera également modifié pour inclure les aspects de dépistage actif des cas de tuberculose du PopART et pour inclure une probabilité de contact avec les données de routine et les données activement collectées (prévalence de la maladie, incidence de l'infection).

Composante 3. À utiliser pour les projections et l'évaluation économique de la santé, des extrants supplémentaires seront générés pour, premièrement, estimer les avantages supplémentaires pour la santé des futures infections tuberculeuses évitées en termes d'années de vie ajustées sur l'incapacité (DALY), deuxièmement, estimer les économies de coûts de santé dues aux infections tuberculeuses évitées, et troisièmement, estimer les coûts supplémentaires de la recherche active de cas de tuberculose dans le contexte du TSU projetés dans l'avenir. En outre, le modèle devra être modifié pour se projeter au-delà de la fin de l'intervention, et être suffisamment flexible pour prendre en compte d'autres contextes.

Des efforts continus seront déployés pour rassembler et analyser les données sur les processus et les résultats de PopART et TREATS afin de les utiliser dans la modélisation.

Un travail de revue de la littérature sera entrepris pour générer des données pour la modélisation et pour éclairer l'évaluation économique. Cela se concentrera sur deux domaines : la littérature épidémiologique récente informant sur l'histoire naturelle de la tuberculose pour les personnes sous TAR ; puis plus tard, les caractéristiques épidémiologiques d'autres contextes identifiés comme pertinents pour généraliser les résultats au-delà des communautés PopART.

3.5 Analyse coût-efficacité (ACE).

Le principe de base du CEA de TREATS est de fournir des informations importantes aux décideurs sur les deux aspects suivants :

• Est-ce qu'une combinaison de TSU pour le VIH et de recherche active de cas de tuberculose vaut la peine d'être mise en œuvre par rapport aux soins standard, en Afrique du Sud et en Zambie, mais aussi dans d'autres pays à forte endémie ?
• Y a-t-il des économies de gamme à fournir conjointement le TSU et la recherche active de cas de tuberculose par rapport au seul TTU pour le VIH ?

Les analyses épidémiologiques et économiques seront étroitement intégrées. L'ACE adoptera une perspective « Systèmes de santé » et inclura tous les coûts et avantages associés à la prestation de soins pour le VIH et la tuberculose. Les résultats seront évalués en termes d'infections tuberculeuses et de DALY évitées, et seront projetés dans le futur.

3.5.1 Données CEA.

Le calcul des coûts et des avantages utilisera les données primaires recueillies auprès des établissements de services de santé, les données et les résultats d'autres études d'établissement des coûts qui ont déjà été mises en œuvre et les sources de la littérature publiée.

Les coûts économiques seront collectés via une approche ascendante de micro-coûts à partir des données sur les dépenses d'intervention de Zambart et des partenaires de mise en œuvre, et comparés aux coûts au niveau de l'établissement de la prévention du VIH et de la tuberculose dans le cadre de la norme de soins. Les éléments de coûts pris en compte sont le salaire, les kits de test (Xpert), les autres équipements et les déplacements. Les résultats d'une étude de temps et de mouvement menée sous HPTN071 (PopART) permettront d'estimer le temps passé par les puces sur le composant TB.

Le TREATS CEA collectera les coûts des établissements de santé pour fournir des services de lutte contre la tuberculose dans certains établissements de santé en Zambie et en Afrique du Sud, afin d'assurer une bonne représentation. L'objectif de l'enquête sur les coûts au niveau des établissements est d'estimer les coûts unitaires par patient et par an des tests et traitements typiques liés à la tuberculose. Dans les deux pays, deux établissements des communautés témoins de PopART et 1 établissement des communautés d'intervention seront choisis selon des critères prédéfinis. Les coûts des établissements de santé liés aux soins liés au VIH ont déjà été collectés dans le cadre du PopART auprès de tous les établissements d'essai.

Dans les établissements enquêtés, les coûts de la prévention dans le cadre des normes de soins seront collectés (tels que la recherche des contacts familiaux et la fourniture de TPI), et les composants pris en compte sont le salaire, les kits de test et le TPI. Les coûts de prise en charge des patients tuberculeux à tous les stades de la maladie seront également collectés auprès des établissements de santé, afin de calculer les coûts de santé économisés grâce aux infections tuberculeuses évitées. Les dépenses partagées pour l'équipement, le bâtiment et les frais généraux seront affectées à la prévention et aux soins de la tuberculose en fonction des données d'activité. Les estimations des coûts unitaires du coût par personne testée et du coût par cas de tuberculose identifié seront estimées. Les coûts des soins pour la tuberculose pharmacorésistante, en dehors des établissements de santé enquêtés, comme dans les unités de soins de santé tertiaires, seront recueillis à partir de sources de données secondaires.