TB-Reduktion durch ART und TB-Screening-Projekt (TREATS)

1. STUDIENZIELE UND -DESIGN Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, die Auswirkungen einer kombinierten TB/HIV-Intervention aus TB-Screening auf Bevölkerungsebene, kombiniert mit universellen Tests und Behandlungen (UTT) für HIV, die über 4 Jahre durchgeführt werden, auf TB zu messen Inzidenz, Prävalenz und Inzidenz von TB-Infektionen.

1.1 Die Studienziele

1. Vergleich der Bevölkerungsauswirkungen einer kombinierten TB/HIV-Intervention eines Screenings auf Tuberkulose auf Bevölkerungsebene in Kombination mit universellen Tests und Behandlungen (UTT) für HIV auf:

   A. Die Prävalenz der TB-Erkrankung in einer zufällig ausgewählten Stichprobe von Personen ≥ 15 Jahre b. Die Inzidenz einer TB-Infektion in einer zufällig ausgewählten Kohorte von Jugendlichen und jungen Erwachsenen (15-24 Jahre) c. Die Wirkung auf die gemeldete bakteriologisch bestätigte Inzidenz von Lungentuberkulose in der Stammstudie HPTN071 Population Kohortenteilnehmer im Alter von 18-44 Jahren in den letzten 24 Monaten der Nachbeobachtung (2017-2018) d. Die Wirkung auf die Melderaten bakteriologisch bestätigter Fälle von Lungentuberkulose bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre), die in den Studiengemeinschaften leben, im Zeitraum 2017-2018 e. Die klinischen Merkmale und Behandlungsergebnisse von bakteriologisch bestätigten Fällen von Lungentuberkulose bei Teilnehmern der Populationskohorte im Alter von 18 bis 44 Jahren über 36 Monate f. Die klinischen Merkmale und Behandlungsergebnisse von bakteriologisch bestätigten Fällen von Lungentuberkulose bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre), die länger als 60 Monate (2014-2018) in den Studiengemeinschaften lebten

2. Um den Wirkungsweg der kombinierten PopART-TB/HIV-Intervention auf TB zu verstehen, indem die Ausbeute der Fallfindung anhand des HIV-Status, der Änderung der TB-Benachrichtigungen und der gemeldeten TB-Inzidenz gemessen wird.

3. Verwendung qualitativer Methoden zur Bewertung der Durchführung der PopART-Interventionen:

   1. Beschreibung der TB-Stigmatisierung und des populären Verständnisses von TB unter Gemeindemitgliedern, gestützt auf Längsschnittdaten (2004-18) aus den ausgewählten Gemeinden
   2. Beschreibung der Erfahrungen von diagnostizierten TB-Patienten und ihren Haushalten an Interventions- und Kontrollstandorten sowie Haushaltsinterventionen und Pflegestandarddiensten in Gesundheitseinrichtungen

4. So verwenden Sie mathematische Modelle zur Bewertung:

   A. Die Wirkung der verschiedenen PopART-Interventionskomponenten (universelle ART und TB-Screening) auf die Auswirkung auf TB b. Die projizierten Auswirkungen dieser Intervention auf TB in anderen Umgebungen und welche Faktoren dies beeinflussen

5. Verwenden Sie ökonomische Analysemethoden in Kombination mit mathematischer Modellierung, um die Kostenwirksamkeit der PopART-Intervention in Bezug auf ihre Auswirkungen auf TB zu messen
6. Bewertung neuer Methoden zur Messung der Auswirkungen von Interventionen der öffentlichen Gesundheit auf TB a. Bewertung der Rolle von QuantiFERON® Gold Plus bei der Bewertung der epidemiologischen Auswirkungen von TB-Interventionen auf die Infektion mit TB b. Bewertung neuer Biomarker zur Bewertung der Prädiktoren für das Fortschreiten von einer Infektion mit M. tuberculosis zu einer aktiven Erkrankung („beginnende TB“) c. Vergleich einer neuartigen Methode zur Messung der Prävalenz einer aktiven TB-Erkrankung, einschließlich Xpert® MTB/RIF Ultra in Kombination mit computergestützter digitaler Röntgenaufnahme des Brustkorbs (CAD4TB), mit herkömmlichen Methoden in Bezug auf Kosten und Effizienz
7. Erhöhung der Kapazität afrikanischer Feldstandorte zur Durchführung randomisierter Studien mit großen Clustern durch Süd-Süd- sowie Nord-Süd-Zusammenarbeit

8. Um die globale Politik zu informieren:

   A. Zu Kosten und Wirksamkeit der PopART-Intervention zur Bekämpfung von TB b. Über Strategien zur Messung der TB-Belastung auf Bevölkerungsebene

9. Sensibilisierung von Forschern, Geldgebern, Programmmanagern und der Zivilgesellschaft für die Auswirkungen einer kombinierten TB/HIV-Intervention aus Screening auf TB auf Bevölkerungsebene und universellen HIV-Tests und -Behandlungen, um zukünftige Ansätze zur wirksamen Bekämpfung von TB zu informieren

1.2 Das Studiendesign

Die HPTN 071(PopART)-Studie ist eine dreiarmige, abgestimmte, cluster-randomisierte Studie zur kombinierten HIV-Prävention, einschließlich universeller Tests und Behandlung für HIV (UTT), die in 21 Gemeinden in Sambia und Südafrika durchgeführt wird. Das primäre Ergebnis ist die HIV-Inzidenz auf Gemeindeebene, gemessen in einer zufällig ausgewählten Kohorte von ungefähr 40.000 Erwachsenen (HPTN071-Bevölkerungskohorte). Die Studie wird von DAIDS gesponsert und über das HIV Prevention Trials Network (HPTN) verwaltet. Studienregistrierung ClinicalTrials.gov NCT01900977.

Das TREATS-Projekt ist in die HPTN 071(PopART)-Studie eingebettet. Der HPTN071 hatte zwei Interventionsarme (Arm A und B), die sich darin unterschieden, dass beide die gleiche kommunale Intervention hatten (siehe unten), aber in Arm A erhielten HIV-positive Personen eine universelle ART unabhängig von der CD4-Zahl, während in Arm B nationale Richtlinien zur CD4-Zahl erhielten wurden benutzt. Während der Studie haben sich die Schwellenwerte für den Beginn der ART so geändert, dass eine universelle ART unabhängig von der CD4-Zellzahl in allen Armen der Studie bereitgestellt wird.

Die Randomisierung der 21 Gemeinschaften (Cluster) für die HPTN071-Studie erfolgte durch Matching von Drillingen. Innerhalb jedes Tripletts wurde jedem der drei Studienarme eine Gemeinschaft nach dem Zufallsprinzip zugeteilt, wobei ein Prozess der eingeschränkten Randomisierung verwendet wurde, um ein Gleichgewicht bei den wichtigsten Kovariaten sicherzustellen. Die Gemeinschaften wurden nach Geographie und geschätzter HIV-Basisprävalenz in Drillinge eingeteilt. Die Randomisierung erfolgte 2013 in einer öffentlichen Zeremonie. Aus praktischen Gründen gibt es keine Verblindung darüber, welches Cluster sich in welchem ​​Interventionsarm befindet, jedoch sind Labormitarbeiter, die biologische Proben für die primären Endpunkte analysieren, gegenüber dem Studienarm verblindet, und Prüfer sind gegenüber den Ergebnisdaten über den Ausgangswert hinaus verblindet.

2. STUDIENINTERVENTION

2.1 Intervention

Die HPTN071(PopART)-Intervention (Arm A) besteht aus einem Paket kombinierter TB/HIV-Präventionsaktivitäten, einschließlich Active Case Finding (ACF) für TB und Universal Test and Treat (UTT) für HIV. Die Intervention wurde über einen Zeitraum von vier Jahren von kommunalen Gesundheitshelfern, sogenannten Community HIV Care Providers (CHiPs), durchgeführt, die für eine Zone ihrer Gemeinde verantwortlich waren. Sie gingen innerhalb ihrer Zone von Tür zu Tür und stellten sicher, dass jedes Mitglied der Bevölkerung Zugang zu HIV- und TB-Präventionsbotschaften, jährlichen TB-Symptomscreenings, HIV-Tests und Screenings auf sexuell übertragbare Infektionen, Kondomen, Überweisungen zu freiwilligen männlichen medizinischen Beschneidungen und für HIV hatte positive Personen, Überweisung an Pflege und ART, unabhängig von der CD4-Zahl. Bei jedem jährlichen Besuch wurde jedes Mitglied der Gemeinde auf TB-Symptome untersucht und Sputumproben von Personen entnommen, die symptomatisch für die TB-Diagnose waren, und mit Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) bei HIV-infizierten Personen getestet. Positiv- und Abstrichmikroskopie für diejenigen, die HIV-negativ waren. Alle symptomatischen Personen wurden nachbeobachtet, um sicherzustellen, dass Ergebnisse verfügbar waren, und bei Bedarf wurden entsprechende Überweisungen für weitere Untersuchungen vorgenommen. Diagnostizierte TB-Fälle wurden durch routinemäßige staatliche Gesundheitseinrichtungen (HCF) zur Behandlung überwiesen und mit 6-monatigen Standard-TB-Schemata für arzneimittelempfindliche TB behandelt und zur Behandlung gemäß den nationalen Richtlinien überwiesen, wenn sie eine arzneimittelresistente Krankheit hatten. Die gesamte TB-Behandlung wurde von der HCF der Regierung durchgeführt. Alle HIV-positiven Personen, die sich zur HIV-Versorgung in der Klinik vorstellten, wurden mithilfe eines Symptomscreenings auf TB untersucht, wobei symptomatische Personen mit Xpert® MTB/RIF gemäß den nationalen Standardrichtlinien getestet wurden, und ihnen wurde, falls dies der Fall war, eine Isoniazid-Präventionstherapie (IPT) angeboten nicht symptomatisch. Die CHiPs sammelten Daten zur Inanspruchnahme der Intervention (CHiP-Daten).

Die HPTN071(PopART)-Intervention in Arm B war die gleiche wie in Arm A und bestand aus einem Paket aus einer Kombination von TB/HIV-Präventionsmaßnahmen, einschließlich aktiver Fallfindung (ACF) für TB und UTT für HIV, die in der Gemeinde bereitgestellt wurden. Anders als in Arm A wurden in Arm B nationale Richtlinien zur CD4-Zellzahl für die ART-Initiierung verwendet. Während der Studie änderten sich die Schwellenwerte für den Beginn der ART von 500 CD-Zahl auf 350 CD-Zahl und dann im Jahr 2016 auf universelle ART, unabhängig von der CD4-Zahl.

2.2 Pflegestandard

Die Gemeinschaften von Arm C mit Standardversorgung hatten Zugang zu HIV-Testdiensten (normalerweise in der Gesundheitseinrichtung), HIV-Versorgung und ART-Versorgung gemäß den nationalen Richtlinien, die seit Mitte 2016 die ART-Initiierung unabhängig von der CD4-Zahl umfassen. Die Feststellung von TB-Fällen ist „passiv“, d. h. sie ist darauf angewiesen, dass Einzelpersonen sich mit Symptomen in der Gesundheitseinrichtung vorstellen. Die TB-Diagnostik erfolgte gemäß den nationalen Richtlinien, einschließlich Xpert®TB/RIF für diejenigen, die HIV-positiv waren. Alle diagnostizierten TB-Fälle wurden wie im Interventionsarm behandelt. TB-Screening und -Prävention in HIV-Versorgungskliniken waren wie im Interventionsarm.

3. STUDIENVERFAHREN

3.1 Infektionskohorte

Die Studie wird in den 7-Arm-A-Gemeinschaften (Intervention) und den 7-Arm-C-Gemeinschaften (Standardversorgung) der Studie HPTN071 (PopART) durchgeführt. In jeder Gemeinde wird eine Kohorte von 300 Jugendlichen und jungen Erwachsenen (15-24 Jahre) rekrutiert (insgesamt 4200).

3.1.1 Probenahme/Rekrutierung der Infektionskohorte

Im Jahr 2013 wurde der Standort jedes Haushalts in der Gemeinde erfasst. Damit wird ein Stichprobenrahmen für die Auswahl der Haushalte bereitgestellt. Das Studiengemeinschaftsgebiet wird in Blöcke unterteilt, wobei jeder Block aus ungefähr 40 Haushalten in Sambia und ungefähr 55 Haushalten in Südafrika besteht, wobei davon ausgegangen wird, dass dies zu durchschnittlich etwa 15 eingeschriebenen Personen im Alter von 15 bis 24 Jahren führen wird jeder Block in beiden Ländern. Die Blöcke werden in zufälliger Reihenfolge besucht. Eine erwartete Anzahl von 20 Blöcken wird besucht, um die erforderliche Stichprobengröße in jeder Gemeinde mit mindestens 10 Blöcken und geschichteter Stichprobennahme (nachdem jede Gemeinde in "Zonen" unterteilt wurde) zu erreichen, um eine gute geografische Repräsentation zu gewährleisten.

Alle Haushalte innerhalb eines Blocks sind förderfähig und werden von Tür zu Tür angesprochen. Nach Erläuterung der Studie wird die Erlaubnis des verantwortlichen Erwachsenen eingeholt, alle Haushaltsmitglieder zu zählen. Haushaltsmitglieder im Alter von 15 bis 24 Jahren, die seit mindestens 2 Jahren in der Gemeinde leben und erwarten/planen, in den nächsten 2 Jahren mindestens 9 Monate pro Kalenderjahr dort zu wohnen, erhalten eine Einladungskarte und werden eingeladen Teilnahme an der Studie.

Rekrutierung

Berechtigte Personen, die auf unsere Einladung antworten, werden entweder in ihrem Haus, an einem zentralen Standort für jede Gemeinde, dies kann die örtliche Gesundheitseinrichtung oder ein anderer klinischer Forschungsstandort sein, oder an einem einvernehmlich geeigneten Ort besucht. Auf dieser Seite werden weitere Informationen über die Studie bereitgestellt, die Eignung wird bestätigt und es können Einwilligungen und Einwilligungen erteilt werden.

Teilnehmer im Alter von > 18 Jahren müssen schriftlich zustimmen. Personen unter 18 Jahren müssen eine schriftliche Zustimmung erteilen und benötigen eine schriftliche Zustimmung ihrer Eltern oder Erziehungsberechtigten, bevor sie an der Studie teilnehmen.

3.1.2 Verfahren und Aktivitäten

Grundlegende Bewertung

1. Ein strukturierter Fragebogen wird den einwilligenden jungen Menschen von ausgebildeten Forschungsassistenten (RAs) verabreicht, der Informationen zu soziodemografischen Daten, früherer TB- und HIV-Geschichte, Risikofaktoren für TB und HIV und sozialen Netzwerken enthält. Locator-Informationen, einschließlich Telefonnummern des Teilnehmers und seiner Familie, werden aufgenommen, um die Kontaktanrufe zur Jahresmitte zu erleichtern.
2. Körperliche Messung von Größe und Gewicht wird durchgeführt.
3. Ein TB-Symptomscreening wird durchgeführt, und Xpert MTB/RIF wird an Sputumproben durchgeführt, die allen symptomatischen Teilnehmern zur Verfügung gestellt werden.
4. Bis zu 15 ml Blut werden Tests entnommen, einschließlich QFT Plus-Tests, HIV-Tests und zur Aufbewahrung für zusätzliche Tests auf TB-Biomarker oder andere Krankheitserreger der Atemwege.
5. Jeder Teilnehmer, der zu Studienbeginn positiv auf QFT Plus getestet wird, wird vom Studienpersonal auf eine aktive TB-Erkrankung untersucht und bezüglich seiner Notwendigkeit einer Isoniazid-Präventionstherapie (IPT) beraten, die derzeit HIV-positiven Personen angeboten wird.
6. Alle Teilnehmer werden ermutigt, HIV-Tests mit Schnelltests gemäß den nationalen Richtlinien zu Studienbeginn und während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums zu akzeptieren. Jeder neu diagnostizierte HIV-Positive wird mit der ART-Versorgung verbunden.
7. IPT wird gemäß den nationalen Richtlinien angeboten

Nachverfolgen

Alle Teilnehmer werden gebeten, im 12. und 24. Monat zu Folgebesuchen wiederzukommen.

Die Teilnehmer werden über die Anzeichen und Symptome von TB aufgeklärt und gebeten, zum Studienort zurückzukehren, wenn Symptome festgestellt werden, die auf TB hindeuten. Für alle Teilnehmer, die als HIV-positiv identifiziert wurden oder bei denen TB diagnostiziert wurde, werden Nachsorgekontakte hergestellt, um sicherzustellen, dass eine Verbindung zur Behandlung stattgefunden hat

Verfahren bei Nachsorgeuntersuchungen nach 12 und 24 Monaten

1. Die Teilnehmer werden anhand eines standardisierten Fragebogens einschließlich Aktivitäten und sozialen Netzwerken sowie Kontakten mit TB befragt.
2. Allen Teilnehmern werden zusätzliche Fragen zur TB-Übertragung/-Rückverfolgung und zu sozialen Kontaktmustern gestellt

2. Allen Teilnehmern wird Blut entnommen, um es erneut mit QFT-plus zu testen und für andere Tests wie bei der Grundlinie aufzubewahren.

3. Die Teilnehmer werden außerdem anhand eines standardmäßigen Symptom-Screenings auf TB untersucht und gebeten, eine Sputumprobe abzugeben, damit wir mit Xpert MTB/RIF auf TB-Erkrankung testen können.

4. Alle Teilnehmer werden ermutigt, HIV-Tests mit HIV-Schnelltests zu akzeptieren

Jeder Teilnehmer, bei dem bei einem Folgebesuch TB oder HIV festgestellt wird, wird zur weiteren Untersuchung und Betreuung an die Klinik überwiesen. Bei allen HIV+-Teilnehmern wird am HCF eine CD4-Zählung durchgeführt und der Teilnehmer wird gefragt, ob das Forschungsteam Zugang zu den klinischen Aufzeichnungen haben kann, einschließlich der Ergebnisse der CD4-Zählung und der HIV-Viruslast. Jeder als HIV+ identifizierte Teilnehmer, der am HCF teilnimmt, wird gemäß den nationalen Richtlinien ebenfalls für 6 Monate zur IPT überwiesen. Dies wird in der ART-Klinik gegeben. Während des Studienbesuchs wird jedes andere medizinische Problem, auf das das Forschungsteam stößt, an geeignete HCF-Dienste verwiesen.

Zwischen den Besuchen (z. B. im 6. und 18. Monat) werden Kontakttelefonate geführt, um den Aufenthaltsort der Teilnehmer zu überprüfen und zu überprüfen, ob es ihnen gut geht. Es wird davon ausgegangen, dass dies Verluste durch Folgemaßnahmen verringern wird.

Laborverfahren

Bis zu 15 ml Blut werden bei jedem Besuch für Tests entnommen, einschließlich Quantiferon Plus-Tests, HIV-Tests und zur Aufbewahrung für zusätzliche Tests, um Wirts- und Mycobacterium tuberculosis (MTB)-Biomarker zu untersuchen, die das Fortschreiten einer aktiven TB-Erkrankung vorhersagen und die TB-Erkrankung verbessern können. Infektionsdiagnose und Überwachung des Ansprechens auf eine TB-Behandlung sowie die Erforschung der Rolle verschiedener Virusinfektionen in der Ätiologie von TB.

3.2 Prävalenzerhebung

Die Datenerhebung wird in den beiden Ländern in allen TREATS 21-Gemeinschaften in den Waffen A, B und C beginnend im Jahr 2019 durchgeführt. In jeder Gemeinde werden ungefähr in den Armen A und B ungefähr 2000 Menschen eingeschrieben und 4000 Menschen in Arm C.

3.2.1 Auswahl/Rekrutierung von Teilnehmern der Prävalenzerhebung.

Die 21 Gemeinden bestehen aus Zählzonen mit jeweils geschätzten 300-500 Haushalten und voraussichtlich etwa 1300 Erwachsenen (ab 15 Jahren) pro Zone. Zählzonen werden weiter in „Blöcke“ unterteilt, die jeweils etwa 40–60 Haushalte mit 100–150 Erwachsenen (ab 15 Jahren) umfassen. Die Blöcke werden geografisch gruppiert, um eine geschichtete Stichprobenziehung zu ermöglichen, die eine gute geografische Abdeckung der gesamten Gemeinde gewährleistet. Die Blöcke werden nach dem Zufallsprinzip mit geschichteten Stichproben ausgewählt, und dann können alle Haushalte innerhalb eines Stichprobenblocks in die Studie aufgenommen werden, bis die angestrebte Stichprobengröße von entweder 2000 für Arme A und B und 4000 Teilnehmern für Arm C erreicht ist verschiedene Gemeinschaften.

Rekrutierung

In jeder Zensuszone wird zentral ein mobiler Feldstandort (MFS) eingerichtet, auf dem die OneStopTB-Plattform (ein Lastwagen mit einem digitalen Röntgen- und Xpert®-Instrument) stationiert und Zelte errichtet werden, um die verschiedenen Erhebungsverfahren durchzuführen. Es werden Gemeindemobilisierungsaktivitäten durchgeführt, um die Gemeindemitglieder zu sensibilisieren, und dann wird jede ausgewählte Zone Block für Block aufgezählt. Die Auflistung der Volkszählung erfolgt durch systematisches Verschieben von Haus zu Haus, um alle Wohnungen in den ausgewählten Blöcken zu erfassen. In jedem Haushalt werden alle für die TB-Prävalenzerhebung in Frage kommenden Personen (Einwohner und Alter ≥ 15 Jahre) aufgelistet. Die Berechtigten werden zur MFS eingeladen. Auf dieser Website werden weitere Informationen über die Studie bereitgestellt und die Förderfähigkeit bestätigt.

Teilnehmer im Alter von > 18 Jahren müssen schriftlich zustimmen. Personen unter 18 Jahren müssen eine schriftliche Zustimmung erteilen und benötigen eine schriftliche Zustimmung ihrer Eltern oder Erziehungsberechtigten, bevor sie an der Studie teilnehmen.

3.2.2 Verfahren und Aktivitäten

Allen eingeschriebenen Teilnehmern wird nach Zustimmung/Zustimmung eine Reihe von Fragen gestellt, um soziodemografische und andere Schlüsselmerkmale der Umfragepopulation für die Analyse zu bestimmen. Zu den individuellen Faktoren können Rauchen, Alkohol, Bildung, Familienstand, Vorgeschichte der Arbeit in den Minen, Tätigkeit im Gesundheitswesen gehören. Fragen zum TB-Stigma sowie Fragen zu HIV-Tests, HIV-Status, ART-Nutzung und Exposition gegenüber der PopART-Intervention werden ebenfalls enthalten sein. Auch der sozioökonomische Status wird auf Haushaltsebene bestimmt. Mittels einer Einladungskarte mit Barcode werden alle eingeschriebenen Teilnehmer zum TB-Screening in die MFS eingeladen.

Bei der Ankunft in der MFS werden die Teilnehmer an der Rezeption mit dem Barcode eingeloggt, wo ihre Identität und Berechtigung überprüft werden, wonach ein TB-Screening durchgeführt wird. Das TB-Screening besteht aus einem Symptomscreening und einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs für alle eingeschriebenen Teilnehmer. Allen, die Symptome melden, werden detaillierte Fragen zum gesundheitsorientierten Verhalten gestellt. Digitale Thorax-Röntgenbilder (CXR) werden automatisch mit CAD4TB gelesen, einem Softwareprodukt, das ein einzelnes frontales Thorax-Röntgenbild als Eingabe in Form eines DICOM-Bildes verwendet und mehrere Ausgaben erzeugt.

Alle Personen, die entweder einen positiven Symptom-Screen und/oder eine anormale CXR (basierend auf ihrem CAD4TB-Score) haben, kommen für eine Sputum-Untersuchung infrage. Teilnehmer, die sich weigern, sich einer CXR oder einem Symptomscreening zu unterziehen, sind automatisch für Sputum geeignet. Alle geeigneten Sputumproben werden gebeten, Sputumproben für die TB-Diagnose mit Xpert® MTB/RIF bereitzustellen. Die Xpert-Tests werden im mobilen LKW von einem geschulten Techniker durchgeführt und die Ergebnisse sollten innerhalb von 2 Stunden verfügbar sein. Alle Personen, bei denen nach Bestätigungstests TB diagnostiziert wurde, werden gemäß den nationalen TB-Behandlungsrichtlinien des Landes zur Einleitung der Behandlung/Verknüpfung mit der Versorgung an die nächstgelegene Gesundheitseinrichtung überwiesen. Bestätigungstests sind in einer Erhebung zur TB-Prävalenz erforderlich, um falsch positive Ergebnisse zu vermeiden, da die TB-Prävalenz niedriger ist als in der routinemäßigen klinischen Umgebung. Bei fehlerhaften Ergebnissen wird der Test wiederholt.

Allen Teilnehmern wird ein HIV-Beratungstest mit Schnelltests gemäß dem Standardprotokoll am mobilen Feldstandort angeboten. Personen mit bekanntem HIV-positivem Status werden nicht erneut getestet. Jeder neu diagnostizierte HIV-Positive wird mit der ART-Versorgung verbunden.

Teilnehmer, die mit HIV leben, und alle neu diagnostizierten HIV-Positiven werden um Erlaubnis gebeten, Blut aus der Fingerkuppe für Viruslasttests und HIV-Sequenzierung für phylogenetische und HIV-Arzneimittelresistenzanalysen zu entnehmen. Andere Viren wie das Hepatitis-C-Virus werden ebenso getestet wie HIV

Das Forschungsteam stellt sicher, dass die Ergebnisse des CXR an die Teilnehmer weitergegeben werden. Dies kann in Echtzeit oder möglicherweise auf Wunsch des Teilnehmers über eine andere Route für diejenigen erfolgen, die nicht auf ihre CXR-Ergebnisse warten möchten. Diese Ergebnisse können dem Teilnehmer bei einem zweiten Besuch, durch einen Haushaltsbesuch des Forschungsteams oder per SMS zurückgegeben werden.

Um sicherzustellen, dass andere Befunde in der Lunge neben TB angemessen behandelt werden, werden alle Bilder mit einem hohen CAD4TB-Wert (nach dem Pilotversuch zu bestätigen) von einem erfahrenen Radiologen an einem zentralen Ort per Telebefundung gelesen, um zu untersuchen, ob eine Überweisung erforderlich ist für andere Lungenerkrankungen als TB. Abhängig von den Befunden werden Überweisungen an den nächstgelegenen geeigneten HCF vorgenommen. Jeder Teilnehmer, der nicht an der klinischen Nachsorge teilnimmt, wird vom Forschungsteam innerhalb von 2-4 Wochen nach dem Test untersucht.

3.3 Durchführungswissenschaftliche Studien

3.3.1 Sekundärdatenanalyse

Die sekundäre Datenanalyse verwendet zwei Datenquellen:

• Routinemäßige TB-Fallmeldedaten (in TB-Registern gespeichert und mit Informationen zu allen Patienten, die mit der TB-Behandlung beginnen, einschließlich mikrobiologischer Ergebnisse, HIV-Status und Behandlungsergebnisse) für alle Erwachsenen, die in den Pop-ART-Gemeinschaften leben (N = 330.000) ab 2014- 2018.
• Populationskohortendaten (N=28.000) verknüpft mit TB-Fallmeldungsdaten. Detaillierte Daten auf individueller Ebene werden jährlich über die Kohorte gesammelt, über einen Zeitraum von etwa 36 Monaten Nachbeobachtung für jeden Teilnehmer (zwischen 2014-2018). Bei jedem Besuch werden Kohortenmitglieder gefragt, ob sie im vorangegangenen Jahr eine TB-Behandlung begonnen haben, und wenn ja, werden eindeutige TB-Fallidentifikationsnummern von Patientenkarten eingeholt. Populationskohortendaten werden mit TB-Fallmeldedaten verknüpft, sodass alle TB-Diagnosen in der Kohorte verifiziert und mikrobiologische Ergebnisse und TB-Behandlungsergebnisse bestimmt werden können.

Datenerhebung und -management: TB-Fallmeldungsdaten zwischen 01/2011-12/2018, mit Behandlungsergebnissen bis 06/2019, werden gesammelt. Dadurch können historische Trends und Daten während und unmittelbar nach der PopART-Intervention untersucht werden. Bevölkerungskohortendaten werden mit TB-Fallmeldungsdaten verknüpft. Anonymisierte Datensätze (Bevölkerungskohortendaten in Verbindung mit TB-Fallmeldedaten und TB-Fallmeldedaten insgesamt) werden generiert und verwendet, um die Studienziele zu erreichen.

Im Rahmen von HPTN071 werden Daten zur Interventionsinanspruchnahme nur in den Interventionsorten elektronisch erfasst und jährlich zusammengefasst. Diese Interventionsprozessmaßnahmen werden verwendet, um zu dokumentieren, wie die Akzeptanz der Intervention, insbesondere TB-Screening und -Diagnose, in den Gemeinden variiert, und um den Zusammenhang zwischen diesen Maßnahmen und den Benachrichtigungsraten von TB-Fällen auf Gemeindeebene zu untersuchen. Darüber hinaus werden die Maßnahmen des Interventionsprozesses nach Alter, Geschlecht und anderen soziodemografischen Merkmalen analysiert, um Ungleichheiten bei der Aufnahme/Verteilung der Intervention durch verschiedene Bevölkerungsgruppen zu untersuchen.

3.3.2 Qualitative Studien

Qualitative Studien werden sowohl in Sambia als auch in Südafrika durchgeführt

Folgende Tätigkeiten werden durchgeführt:

• Halbstrukturierte Interviews mit Personen im Alter von ≥ 18 Jahren und ihren Haushalten, die Teil einer bestehenden qualitativen Kohorte sind, um die Beziehung zwischen TB und HIV, das allgemeine Verständnis von TB, Optionen für den Umgang mit TB, TB-Stigma und die Auswirkungen fehlender TB-Fälle zu untersuchen. Eine Kohorte, die verschiedene HIV-Entscheidungen und -Ergebnisse (zu testen/nicht testen, HIV-negativ/HIV-positiv, Menschen, die mit (PLHIV) in Behandlung leben/PLHIV nicht in Behandlung sind) und verschiedene Geschlechts- und Altersgruppen darstellt, wurde von der PopART-Sozialwissenschaft erstellt Mannschaft von 2016-2018. Ungefähr 8 Personen in einer Arm-A- und C-Gemeinschaft pro Land (n=32) und ihre Haushalte werden erneut besucht und TB-spezifische Fragen gestellt.
• Halbstrukturierte Interviews mit Interessengruppen, die TB-Dienste anbieten, um die verfügbaren TB-Dienste zu bestimmen (Arm A und C), einschließlich einer historischen Perspektive der Geschichte der TB-Dienste an jedem einzelnen Standort. Die Ermittler werden für diese Aktivität eng mit dem Community-Engagement-Team zusammenarbeiten.
• Fokusgruppendiskussionen mit 10-12 Community HIV Care Providers (CHiPs) an jedem Standort von Arm A (ungefähr n=84), um retrospektiv ihre Erfahrungen mit der Bereitstellung von TB-Diensten innerhalb der breiteren PopART-Intervention und mit bestimmten Gemeinschaften zu dokumentieren.
• Tiefeninterviews mit wichtigen TB-Mitarbeitern zur Beschreibung ihrer Erfahrungen mit der Bereitstellung von TB-Dienstleistungen und der Rolle anderer Interessengruppen (n = 14; Arm A und C).
• Tiefeninterviews mit TB-Patienten und ihren Haushalten an Interventionsorten (n=49–7 pro Arm-A-Stelle in beiden Ländern). Tiefeninterviews werden unter Verwendung partizipativer Techniken durchgeführt, darunter Body Mapping und Netzwerkdiagramme (für Mobilitäts- und TB-Pfade), um die Rolle von CHiPs, die Erfahrung des Patienten, an TB zu erkranken, und die Voraussetzungen und Hindernisse für die Diagnose und Behandlung durch einen Haushalt zu bestimmen und Patientenperspektive.
• Tiefeninterviews mit TB-Patienten und ihren Haushalten, die durch passive Fallfindung (Versorgungsstandard auf Ebene der Gesundheitseinrichtung) in Gesundheitseinrichtungen an Interventionsorten diagnostiziert wurden (n=49–7 pro Arm-A-Stelle in beiden Ländern). Das Forschungsinstrument ähnelt dem Vergleichsinterview mit Personen, bei denen eine CHiP-Diagnose durchgeführt wurde, untersucht jedoch eher die Rolle der Gesundheitseinrichtung und anderer Dienste. TB-Patienten werden durch die TB-Dienste in der Gesundheitseinrichtung identifiziert, und an jedem Standort wird angestrebt, eine Reihe von Alters- und Geschlechtsgruppen (ab 18 Jahren) zu rekrutieren. Ermittler werden TB-Patienten fragen, ob sie sie nach Hause begleiten und sie und ihre Haushaltsmitglieder zu Hause befragen können.

3.4 Mathematische Modellierung

Die Modellsoftware wird im Rahmen des Projekts als Open-Source-R-Paket entwickelt, wobei das zentrale deterministische Kompartiment-Übertragungsmodell in Fortran 90 geschrieben ist.

Diese Modellentwicklungsarbeit besteht aus drei Hauptkomponenten:

1. Anpassung eines bestehenden zugrunde liegenden demografischen und HIV/ART-Modells, das für die PopART-Studie in Diskussion mit dem PopART-HIV-Modellierungsteam entwickelt wurde
2. Anpassung eines bestehenden TB-Übertragungsmodells in diesem Rahmen, um die TB-Interventionen in TREATS darzustellen, und Kontaktaufnahme mit den von PopART und TREATS gesammelten TB-Daten
3. Anpassung dieses Produkts, um Ausgabedaten zu generieren und Analysen durchzuführen, die für die gesundheitsökonomische Bewertung der TB-Intervention erforderlich sind

Komponente 1. Die HIV-Übertragung wird phänomenologisch modelliert, wobei die HIV-Inzidenz und Änderungen in der ART-Abdeckung aus den Schätzungen der PopART-HIV-Modellierung abgeleitet werden, um eine konsistente Darstellung der HIV-Epidemiologie sicherzustellen. Um dies zu erleichtern, werden die zugrunde liegende demografische/HIV/ART-Struktur (derzeit 81 Alterskategorien, 2 Geschlechter, HIV-nicht-infizierte + 7 CD4-Kategorien für Menschen mit HIV und 4 ART-Dauern) und die HIV/ART-Naturverlaufsparameter modifiziert, um dies sicherzustellen demografisches/HIV/ART-Modellsubstrat entspricht dem Ansatz der PopART-HIV-Modellierung. Der Schwerpunkt wird darauf liegen, im TB-Modellsubstrat die Muster der HIV-Infektion nach Alter und Geschlecht sowie die geschätzten Verteilungen der CD4-Zellzahl und der Zeit seit Beginn der ART zu reproduzieren, die das TB-Risiko stark beeinflussen, um den Einfluss der PopART zu erfassen HIV-Interventionen zur TB-Inzidenz.

Komponente 2. Das TB-Übertragungsmodell wird etablierten Modellstrukturen folgen (einschließlich latenter TB-Infektion, schneller und langsamer Krankheitsfortschritte, erneuter Infektion und Progression, erhöhtem Rückfallrisiko nach der Behandlung) und auf der HIV/Demographie aufbauen Schicht, die das erhöhte Risiko einer TB-Progression aufgrund einer HIV-bedingten Immunschwäche (d. h. Verknüpfung des TB-Risikos mit der CD4-Zellzahl und der ART-Zeit). Der HIV/ART-Status beeinflusst auch den natürlichen Verlauf der TB-Erkrankung. Das Modell wird auch modifiziert, um die Aspekte der aktiven Tuberkulose-Fallfindung von PopART und eine Wahrscheinlichkeit einzubeziehen, die die Routinedaten und aktiv gesammelten Daten (Krankheitsprävalenz, Infektionsinzidenz) berührt.

Komponente 3. Zur Verwendung für Prognosen und gesundheitsökonomische Bewertungen werden zusätzliche Ergebnisse generiert, um erstens den inkrementellen gesundheitlichen Nutzen zukünftiger abgewendeter TB-Infektionen in Bezug auf behinderungsbereinigte Lebensjahre (DALYs) abzuschätzen und zweitens die fälligen Kosteneinsparungen im Gesundheitswesen abzuschätzen zu abgewendeten TB-Infektionen, und drittens die in die Zukunft projizierten inkrementellen Kosten der aktiven Fallfindung für TB im Kontext von UTT. Darüber hinaus muss das Modell modifiziert werden, um über das Ende der Intervention hinaus zu projizieren, und flexibel genug gemacht werden, um andere Einstellungen zu berücksichtigen.

Es wird kontinuierlich daran gearbeitet, Prozess- und Ergebnisdaten von PopART und TREATS zur Verwendung in der Modellierung zu sammeln und zu analysieren.

Es werden Literaturrecherchen durchgeführt, um Daten für die Modellierung zu generieren und die wirtschaftliche Bewertung zu informieren. Dies wird sich auf zwei Bereiche konzentrieren: neuere epidemiologische Literatur, die über den natürlichen Verlauf von TB für Personen unter ART informiert; und dann später die epidemiologischen Merkmale anderer Umgebungen, die als relevant für die Verallgemeinerung von Erkenntnissen über die PopART-Gemeinschaften hinaus identifiziert wurden.

3.5 Kosten-Nutzen-Analyse (CEA).

Die grundlegende Prämisse des CEA von TREATS ist es, Entscheidungsträgern wichtige Informationen zu den folgenden zwei Aspekten zur Verfügung zu stellen:

• Lohnt sich eine Kombination aus UTT für HIV und aktiver Fallfindung für TB im Vergleich zur Standardversorgung in Südafrika und Sambia, aber auch in anderen Ländern mit hoher Endemie?
• Gibt es Verbundvorteile durch die gemeinsame Bereitstellung von UTT und aktiver Fallfindung für TB im Vergleich zu nur UTT für HIV?

Die epidemiologischen und ökonomischen Analysen werden eng miteinander verzahnt. Das CEA wird eine „Gesundheitssystem“-Perspektive einnehmen und alle Kosten und Vorteile im Zusammenhang mit der Bereitstellung von HIV- und TB-Versorgung einbeziehen. Die Ergebnisse werden in Form von TB-Infektionen und abgewendeten DALYs bewertet und in die Zukunft projiziert.

3.5.1 CEA-Daten.

Für die Kosten-Nutzen-Berechnung werden Primärdaten von Einrichtungen des Gesundheitswesens, Daten und Ergebnisse anderer bereits durchgeführter Kostenstudien sowie veröffentlichte Literaturquellen verwendet.

Die wirtschaftlichen Kosten werden über einen Bottom-up-Mikrokostenansatz aus Interventionsausgabendaten von Zambart und Implementierungspartnern erhoben und mit den Kosten der Einrichtungen auf Ebene der HIV- und TB-Prävention im Rahmen der Standardbehandlung verglichen. Berücksichtigte Kostenbestandteile sind Gehalt, Testkits (Xpert), sonstige Ausstattung und Reisekosten. Die Ergebnisse einer unter HPTN071 (PopART) durchgeführten Time-and-Motion-Studie werden die von CHiPs für die TB-Komponente aufgewendete Zeit schätzen.

Die TREATS CEA wird die Kosten der Gesundheitseinrichtungen für die Bereitstellung von TB-Dienstleistungen in einigen der Gesundheitseinrichtungen in Sambia und Südafrika erheben, um eine gute Vertretung zu gewährleisten. Das Ziel der Kostenerhebung auf Einrichtungsebene ist die Schätzung der Einheitskosten pro Patient und Jahr für typische TB-bezogene Tests und Behandlungen. In beiden Ländern werden nach vorgegebenen Kriterien zwei Einrichtungen aus den Kontrollgemeinden von PopART und 1 Einrichtung aus den Interventionsgemeinden ausgewählt. Die Kosten der Gesundheitseinrichtungen für die HIV-bezogene Versorgung wurden bereits im Rahmen von PopART von allen Studieneinrichtungen erhoben.

Von den befragten Einrichtungen werden die Kosten für die Prävention im Rahmen der Standardversorgung erhoben (z. B. Haushaltskontaktverfolgung und IPT-Bereitstellung), und als Komponenten werden Gehalt, Testkits und IPT berücksichtigt. Die Kosten für die Versorgung von TB-Patienten in allen Stadien der Krankheit werden auch von Gesundheitseinrichtungen erhoben, um die Gesundheitskosten zu berechnen, die durch abgewendete TB-Infektionen eingespart werden. Geteilte Ausgaben für Ausrüstung, Gebäude und allgemeine Gemeinkosten werden gemäß den Aktivitätsdaten auf die TB-Prävention und -Versorgung umgelegt. Schätzungen der Einheitskosten der Kosten pro getesteter Person und der Kosten pro identifiziertem TB-Fall werden geschätzt. Die Kosten für die Behandlung arzneimittelresistenter TB außerhalb der untersuchten Gesundheitseinrichtungen, wie z. B. in tertiären Gesundheitseinrichtungen, werden aus sekundären Datenquellen erhoben.