Projeto de redução de TB por meio de ART e triagem de TB (TREATS)

1. OBJETIVOS E DESENHO DO ESTUDO O objetivo geral deste projeto é medir o impacto de uma intervenção combinada TB/HIV de triagem populacional para TB, combinada com testagem e tratamento universal (UTT) para HIV, entregue ao longo de 4 anos, na TB incidência, prevalência e incidência da infecção por TB.

1.1 Os Objetivos do Estudo

1. Comparar o impacto populacional de uma intervenção combinada de TB/HIV de triagem populacional para tuberculose, combinada com testagem e tratamento universal (UTT) para HIV em:

   a. A prevalência da doença TB em uma amostra selecionada aleatoriamente de indivíduos ≥15 anos b. A incidência de infecção por TB em uma coorte selecionada aleatoriamente de adolescentes e adultos jovens (15-24 anos) c. O efeito na incidência de tuberculose pulmonar bacteriologicamente confirmada notificada no estudo principal HPTN071 População Participantes da coorte com idade entre 18 e 44 anos nos últimos 24 meses de acompanhamento (2017-2018) d. O efeito nas taxas de notificação de casos de tuberculose pulmonar confirmados bacteriologicamente entre adultos (≥18 anos) residentes nas comunidades do estudo, durante o período 2017-2018 e. As características clínicas e os resultados do tratamento de casos de tuberculose pulmonar confirmados bacteriologicamente em participantes da coorte populacional com idade entre 18 e 44 anos ao longo de 36 meses f. As características clínicas e os resultados do tratamento de casos de tuberculose pulmonar confirmados bacteriologicamente entre adultos (≥18 anos) residentes nas comunidades do estudo por mais de 60 meses (2014-2018)

2. Compreender o caminho para o impacto da intervenção combinada TB/HIV PopART na TB, medindo o rendimento da descoberta de casos por status de HIV, mudança nas notificações de TB e incidência de TB relatada.

3. Para usar métodos qualitativos para avaliar a entrega das intervenções PopART:

   1. descrevendo o estigma da tuberculose e a compreensão popular da tuberculose entre os membros da comunidade com base em dados longitudinais (2004-18) das comunidades selecionadas
   2. descrevendo a experiência de pacientes diagnosticados com TB e suas famílias em locais de intervenção e controle, e intervenção domiciliar e padrão de atendimento nos serviços de saúde

4. Para usar a modelagem matemática para avaliar:

   a. O efeito dos diferentes componentes da intervenção PopART (TARV universal e triagem para TB) sobre o impacto na TB b. O impacto projetado desta intervenção na TB em outros locais e quais fatores influenciam isso

5. Use métodos de análise econômica combinados com modelagem matemática para medir o custo-efetividade da intervenção PopART em termos de seu impacto na TB
6. Avaliar os métodos mais recentes para medir o impacto das intervenções de saúde pública na TB a. Avaliar o papel do QuantiFERON® Gold Plus na avaliação do impacto epidemiológico das intervenções de TB na infecção por TB b. Avaliar novos biomarcadores para avaliar os preditores de progressão da infecção por M. tuberculosis para a doença ativa ("TB incipiente") c. Comparar um novo método de medir a prevalência da doença de TB ativa, incluindo Xpert® MTB/RIF Ultra combinado com radiografia de tórax digital assistida por computador (CAD4TB), com métodos tradicionais em termos de custos e eficiência
7. Aumentar a capacidade dos locais de campo africanos para realizar grandes ensaios randomizados de cluster por meio da colaboração sul-sul e norte-sul

8. Para informar a política global:

   a. Sobre os custos e eficácia da intervenção PopART para controlar a TB b. Sobre estratégias para medir a carga da TB em nível populacional

9. Aumentar a conscientização entre pesquisadores, financiadores, gerentes de programas e sociedade civil sobre o impacto de uma intervenção combinada TB/HIV de triagem populacional para TB e testagem e tratamento universal de HIV para informar abordagens futuras para abordar a TB de forma eficaz

1.2 O Desenho do Estudo

O estudo HPTN 071 (PopART) é um estudo randomizado de três braços de prevenção combinada do HIV, incluindo teste universal e tratamento para o HIV (UTT), sendo conduzido em 21 comunidades na Zâmbia e na África do Sul. O resultado primário é a incidência de HIV em nível comunitário medida em uma coorte selecionada aleatoriamente de aproximadamente 40.000 adultos (coorte populacional HPTN071). O estudo é patrocinado pela DAIDS e administrado pela Rede de Ensaios de Prevenção do HIV (HPTN). Registro do estudo ClinicalTrials.gov NCT01900977.

O projeto TREATS está aninhado no teste HPTN 071(PopART). O HPTN071 tinha dois braços de intervenção (braço A e B) que diferiam porque ambos tinham a mesma intervenção comunitária (ver abaixo), mas no braço A, os indivíduos HIV positivos recebiam TARV universal independentemente da contagem de CD4, enquanto no braço B diretrizes nacionais sobre contagem de CD4 foram usados. Durante o ensaio, os limiares para o início do TARV mudaram de forma que o TARV universal, independentemente da contagem de CD4, seja fornecido em todos os braços do ensaio.

A randomização das 21 comunidades (clusters) para o estudo HPTN071 foi feita usando o pareamento de trigêmeos. Dentro de cada trigêmeo, uma comunidade foi alocada aleatoriamente para cada um dos três braços do estudo, usando um processo de randomização restrita para garantir o equilíbrio nas principais covariáveis. As comunidades foram combinadas em trigêmeos por geografia e prevalência estimada de HIV na linha de base. A randomização foi feita em uma cerimônia pública em 2013. Por razões práticas, não há ocultação de qual cluster está em qual braço de intervenção, no entanto, a equipe de laboratório que analisa amostras biológicas para os resultados primários não conhece o braço do estudo e os investigadores não têm acesso aos dados do resultado além da linha de base.

2. INTERVENÇÃO DO ESTUDO

2.1 Intervenção

A intervenção HPTN071(PopART) (braço A) consiste em um pacote de atividades combinadas de prevenção de TB/HIV, incluindo busca ativa de casos (ACF) para TB e teste universal e tratamento (UTT) para HIV. A intervenção foi realizada durante um período de quatro anos por agentes comunitários de saúde chamados provedores comunitários de cuidados com o HIV (CHiPs), que eram responsáveis ​​por uma zona de sua comunidade. Eles foram de porta em porta dentro de sua zona garantindo que todos os membros da população tivessem acesso a mensagens de prevenção de HIV e TB, triagem anual de sintomas de TB, teste de HIV e triagem de infecções sexualmente transmissíveis, preservativos, encaminhamento para circuncisão médica masculina voluntária e, para HIV indivíduos positivos, encaminhamento para cuidados e TARV independentemente da contagem de CD4. Durante cada visita anual, cada membro da comunidade foi rastreado quanto a sintomas de TB e amostras de escarro coletadas de qualquer um que fosse sintomático para o diagnóstico de TB e testado usando Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) em indivíduos que eram HIV- positivo e baciloscopia para aqueles que eram HIV-negativos. Todos os indivíduos sintomáticos foram acompanhados para garantir que os resultados estivessem disponíveis e encaminhamentos apropriados foram feitos para investigação adicional, se necessário. Os casos diagnosticados de TB foram encaminhados para atendimento por meio de unidades de saúde governamentais de rotina (HCF) e foram tratados com regimes de TB padrão de 6 meses para TB suscetível a medicamentos e encaminhados para tratamento de acordo com as diretrizes nacionais se tivessem doença resistente a medicamentos. Todo o tratamento de TB foi fornecido pelo governo HCF. Todos os indivíduos HIV positivos que se apresentaram à clínica para tratamento de HIV foram rastreados para TB usando uma triagem de sintomas, com indivíduos sintomáticos sendo testados usando Xpert® MTB/RIF de acordo com a política nacional padrão, e receberam terapia preventiva com isoniazida (IPT) se fossem não sintomático. Os CHiPs coletaram dados sobre a aceitação da intervenção (dados CHiP).

A intervenção HPTN071(PopART) no braço B foi a mesma do braço A, consistindo em um pacote de combinação de atividades de prevenção de TB/HIV, incluindo busca ativa de casos (ACF) para TB e UTT para HIV entregues na comunidade. Diferentemente do braço A, no braço B foram usadas diretrizes nacionais sobre a contagem de CD4 para o início da TARV. Durante o ensaio, os limites para o início da ART mudaram de 500 CDs para 350 CDs e, em 2016, para ART universal, independentemente da contagem de CD4.

2.2 Padrão de Atendimento

As comunidades do braço C padrão de atendimento tiveram acesso a serviços de teste de HIV (geralmente na unidade de saúde), cuidados de HIV e provisão de TARV de acordo com as diretrizes nacionais, que desde meados de 2016 incluem o início da TARV independentemente da contagem de CD4. A descoberta de casos de TB é "passiva", ou seja, depende dos indivíduos apresentarem sintomas à unidade de saúde. Os diagnósticos de TB foram feitos de acordo com as diretrizes nacionais, incluindo Xpert®TB/RIF para aqueles que eram HIV positivos. Todos os casos diagnosticados de TB foram tratados como no braço de intervenção. A triagem e prevenção da TB nas clínicas de atendimento ao HIV foram as mesmas do braço de intervenção.

3. PROCEDIMENTOS DO ESTUDO

3.1 Coorte de Infecção

O estudo será conduzido nas comunidades de 7 braço A (intervenção) e 7 braço C (padrão de atendimento) do estudo HPTN071 (PopART). Uma coorte de 300 adolescentes e jovens adultos (15-24 anos de idade) será recrutada em cada comunidade (total de 4200).

3.1.1 Amostragem/Recrutamento de Coorte de Infecção

Em 2013, foi registrada a localização de cada domicílio da comunidade. Isso fornece um quadro de amostragem para a seleção de domicílios. A área da comunidade de estudo será subdividida em blocos em que cada bloco consiste em aproximadamente 40 famílias na Zâmbia e aproximadamente 55 famílias na África do Sul, com base no que se espera que resulte em uma média de ~ 15 indivíduos com idades entre 15 e 24 anos matriculados em cada bloco em ambos os países. Os blocos serão visitados em uma ordem aleatória. Um número esperado de 20 quarteirões será visitado para atingir o tamanho de amostra necessário em cada comunidade com um mínimo de 10 quarteirões e amostragem estratificada (tendo dividido cada comunidade em "zonas") para garantir uma boa representação geográfica.

Todas as famílias dentro de um quarteirão são elegíveis e serão abordadas de porta em porta. Após a explicação do estudo, será solicitada permissão ao adulto responsável para enumerar todos os membros do agregado familiar. Os membros da família de 15 a 24 anos de idade que moram na comunidade há 2 anos ou mais e esperam/planejam residir por pelo menos 9 meses por ano civil nos próximos 2 anos recebem um cartão de convite e são convidados para participação no estudo.

Recrutamento

Os indivíduos elegíveis que responderem ao nosso convite serão atendidos em suas casas, em um local central para cada comunidade, pode ser o centro de saúde local ou algum outro local de pesquisa clínica ou em um local conveniente mutuamente acordado. Neste site, mais informações sobre o estudo serão fornecidas, a elegibilidade será confirmada e o consentimento informado e assentimento podem ser fornecidos.

Participantes com idade > 18 anos fornecerão consentimento por escrito. Indivíduos com menos de 18 anos fornecerão consentimento por escrito e precisarão do consentimento por escrito de seus pais ou responsáveis ​​antes de participar do estudo.

3.1.2 Procedimentos e Atividades

Avaliação de linha de base

1. Um questionário estruturado será administrado aos jovens consentidos por assistentes de pesquisa treinados (ARs), que incluirá informações sobre dados sociodemográficos, histórico anterior de TB e HIV, fatores de risco para TB e HIV e redes sociais. As informações do localizador, incluindo os números de contato do participante e de sua família, serão usadas para facilitar as chamadas de contato no meio do ano.
2. Serão feitas medições físicas de altura e peso.
3. Uma triagem de sintomas de TB será realizada e o Xpert MTB/RIF será feito em amostras de escarro fornecidas para todos os participantes sintomáticos.
4. Até 15 ml de sangue serão coletados para testes, incluindo teste QFT Plus, teste de HIV e armazenamento para testes adicionais de biomarcadores de TB ou outros patógenos respiratórios.
5. Qualquer participante que teste QFT Plus positivo no início do estudo será avaliado pela equipe do estudo para tuberculose ativa, aconselhado sobre a necessidade de terapia preventiva com isoniazida (IPT), atualmente oferecida a indivíduos HIV positivos.
6. Todos os participantes serão encorajados a aceitar o teste de HIV usando testes rápidos de acordo com as diretrizes nacionais na linha de base e durante o período de acompanhamento. Qualquer recém-diagnosticado HIV positivo será vinculado aos cuidados de ART.
7. O IPT será oferecido de acordo com as diretrizes nacionais

Seguir

Todos os participantes serão convidados a voltar para visitas de acompanhamento no mês 12 e 24.

Os participantes serão instruídos sobre os sinais e sintomas de TB e solicitados a retornar ao local do estudo se algum sintoma sugestivo de TB for observado. Os contatos de acompanhamento serão feitos para todos os participantes identificados como HIV positivos ou diagnosticados com TB para garantir que o vínculo com o atendimento tenha ocorrido

Procedimentos nas visitas de acompanhamento aos 12 e 24 meses

1. Os participantes serão entrevistados por meio de um questionário padronizado, incluindo atividades e redes sociais, bem como contatos com TB.
2. Todos os participantes responderão a perguntas adicionais sobre transmissão/rastreamento de TB e padrões de contato social

2. Todos os participantes terão sangue coletado para serem testados novamente usando QFT-plus e para armazenamento para outros testes como na linha de base.

3. Os participantes também serão testados para TB, usando uma triagem de sintomas padrão e solicitados a fornecer uma amostra de escarro, para que possamos testar a doença de TB usando o Xpert MTB/RIF.

4. Todos os participantes serão encorajados a aceitar o teste de HIV usando o teste rápido de HIV

Qualquer participante diagnosticado com TB ou HIV em qualquer consulta de acompanhamento será encaminhado à clínica para avaliação e cuidados adicionais. Todos os participantes HIV+ terão uma contagem de CD4 realizada no HCF e o participante será questionado se a equipe de pesquisa pode ter acesso aos registros clínicos, incluindo os resultados das contagens de CD4 e cargas virais de HIV. Qualquer participante identificado como HIV+ que frequenta o HCF também será encaminhado para o IPT por 6 meses de acordo com as diretrizes nacionais. Isso será dado na clínica ART. Durante a visita do estudo, qualquer outro problema médico encontrado pela equipe de pesquisa será encaminhado para os serviços apropriados do HCF.

Telefonemas de contato serão feitos entre as visitas (por exemplo, nos meses 6 e 18) para verificar o paradeiro dos participantes e verificar se eles estão bem. Prevê-se que isso reduzirá as perdas no seguimento.

Procedimentos laboratoriais

Até 15 ml de sangue serão coletados em cada visita para testes, incluindo teste Quantiferon Plus, teste de HIV e armazenamento para testes adicionais para explorar os biomarcadores do hospedeiro e Mycobacterium tuberculosis (MTB) que podem prever a progressão para a doença ativa da tuberculose, melhorar a doença da tuberculose/ diagnóstico de infecção e monitorizar a resposta ao tratamento da TB, e explorar o papel das diferentes infecções virais na etiologia da TB.

3.2 Pesquisa de Prevalência

A coleta de dados será implementada nos dois países em todas as comunidades TREATS 21 nos braços A, B e C a partir de 2019. Em cada comunidade, aproximadamente nos braços A e B, aproximadamente 2.000 pessoas serão inscritas e 4.000 pessoas no braço C.

3.2.1 Amostragem/Recrutamento de Participantes da Pesquisa de Prevalência.

As 21 comunidades consistem em zonas censitárias, cada uma com um número estimado de 300 a 500 domicílios e aproximadamente 1.300 adultos (15 anos ou mais) por zona. As zonas de censo serão subdivididas em "blocos" que incluem aproximadamente 40-60 domicílios, com 100-150 adultos (15 anos ou mais). Os quarteirões serão agrupados geograficamente para permitir amostragem estratificada, o que garantirá uma boa cobertura geográfica de toda a comunidade. Os blocos serão amostrados aleatoriamente, com amostragem estratificada e, em seguida, todos os domicílios dentro de um bloco de amostragem serão elegíveis para inclusão no estudo até que o tamanho da amostra alvo de 2.000 para os braços A e B e 4.000 participantes para o braço C seja alcançado no diferentes comunidades.

Recrutamento

Centralmente em cada zona censitária será instalado um local de campo móvel (MFS) onde ficará estacionada a Plataforma OneStopTB (um camião, contendo um raio-X digital e um instrumento Xpert®) e serão montadas tendas para realizar os diferentes procedimentos de pesquisa. Serão realizadas atividades de mobilização comunitária para sensibilizar os membros da comunidade e, em seguida, cada zona selecionada será enumerada bloco a bloco. A listagem do censo será feita por movimentação sistemática de casa em casa para cobrir todas as residências nos quarteirões selecionados. Em cada domicílio serão listados todos os elegíveis para a pesquisa de prevalência de TB (residente e idade ≥15 anos). Os elegíveis serão convidados para o MFS. Neste site, mais informações sobre o estudo serão fornecidas e a elegibilidade será confirmada.

Participantes com idade > 18 anos fornecerão consentimento por escrito. Indivíduos com menos de 18 anos fornecerão consentimento por escrito e precisarão do consentimento por escrito de seus pais ou responsáveis ​​antes de participar do estudo.

3.2.2 Procedimentos e Atividades

Todos os participantes inscritos, após o consentimento/assentimento, responderão a um conjunto de perguntas para determinar as características sociodemográficas e outras características-chave da população da pesquisa para análise. Fatores individuais podem incluir tabagismo, álcool, educação, estado civil, histórico de trabalho nas minas, ser um profissional de saúde. Também serão incluídas perguntas sobre o estigma da tuberculose, bem como perguntas sobre teste de HIV, status de HIV, uso de TARV e exposição à intervenção PopART. O status socioeconômico também será determinado em nível familiar. Usando um cartão de convite com código de barras, todos os participantes inscritos serão convidados para triagem de TB no MFS.

Após a chegada ao MFS, os participantes serão registrados na recepção usando o código de barras, onde sua identidade e elegibilidade serão verificadas, após o que a triagem de TB será realizada. A triagem de TB consistirá na triagem de sintomas e radiografia de tórax para todos os participantes inscritos. Perguntas detalhadas sobre o comportamento de busca de saúde serão feitas a todos os sintomas relatados. As imagens de radiografia digital de tórax (CXR) serão lidas automaticamente usando o CAD4TB, um produto de software que recebe uma única radiografia frontal de tórax como entrada, na forma de uma imagem DICOM, e produz várias saídas.

Todos os indivíduos que têm uma triagem de sintomas positivos e/ou um RX anormal (com base em sua pontuação CAD4TB) são elegíveis para exame de escarro. Os participantes que se recusarem a passar por CXR ou triagem de sintomas serão automaticamente elegíveis para escarro. Todos os elegíveis para escarro serão solicitados a fornecer amostras de escarro para diagnóstico de TB usando o Xpert® MTB/RIF. O teste Xpert será realizado no caminhão móvel por técnicos treinados e os resultados devem estar disponíveis em 2 horas. Todos os diagnosticados com TB após o teste de confirmação serão encaminhados para a unidade de saúde mais próxima para início do tratamento/encaminhamento para cuidados, seguindo as diretrizes nacionais de tratamento de TB do país. O teste de confirmação é necessário em um ambiente de pesquisa de prevalência de TB para evitar resultados falsos positivos devido ao nível mais baixo de prevalência de TB do que o ambiente clínico de rotina. Em caso de resultados de erro, o teste será repetido.

Todos os participantes receberão testes de aconselhamento de HIV usando testes rápidos de acordo com o protocolo padrão no local de campo móvel. Aqueles com status HIV positivo conhecido não serão testados novamente. Qualquer recém-diagnosticado HIV positivo será vinculado aos cuidados de ART.

Aos participantes vivendo com HIV e qualquer HIV positivo recém-diagnosticado será solicitada permissão para amostragem de sangue por punção digital para teste de carga viral e sequenciamento de HIV para análise filogenética e de resistência a medicamentos para HIV. Outros vírus, como o vírus da hepatite C, serão testados, assim como o HIV

A equipe de pesquisa garantirá que os resultados do CXR sejam devolvidos aos participantes. Isso pode ser em tempo real ou potencialmente conforme solicitado pelo participante por meio de uma rota diferente para aqueles que não desejam esperar pelos resultados do CXR. Esses resultados podem ser devolvidos ao participante durante uma segunda visita, por meio de uma visita domiciliar pela equipe de pesquisa ou por mensagem de texto.

Para garantir que outros achados nos pulmões além da TB sejam devidamente tratados, todas as imagens com alta pontuação CAD4TB (a serem confirmadas após o piloto) serão lidas por um radiologista experiente em um local central via teleleitura para investigar se há necessidade de encaminhamento para outras doenças pulmonares que não a TB. Os encaminhamentos serão feitos para o HCF apropriado mais próximo, dependendo dos resultados. Qualquer participante que não compareça para acompanhamento clínico será verificado pela equipe de pesquisa dentro de 2 a 4 semanas a partir do teste.

3.3 Estudos de Ciência de Implementação

3.3.1 Análise de dados secundários

A análise de dados secundários usará duas fontes de dados:

• Dados rotineiros de notificação de casos de TB (mantidos em registros de TB e contendo informações sobre todos os pacientes que iniciaram o tratamento de TB, incluindo resultados microbiológicos, status de HIV e resultados do tratamento), para todos os adultos residentes nas comunidades Pop-ART (N = 330.000) de 2014- 2018.
• Dados de coorte populacional (N=28.000) vinculados a dados de notificação de casos de TB. Dados detalhados em nível individual são coletados anualmente na coorte, ao longo de aproximadamente 36 meses de acompanhamento para cada participante (entre 2014-2018). Em cada visita, os membros da coorte são questionados se iniciaram o tratamento de TB no ano anterior e, em caso afirmativo, são obtidos números únicos de identificação de caso de TB nos cartões dos pacientes. Os dados da Coorte da População serão vinculados aos dados de notificação de casos de TB, permitindo que todos os diagnósticos de TB na coorte sejam verificados e os resultados da microbiologia e os resultados do tratamento da TB sejam determinados.

Coleta e gerenciamento de dados: Serão coletados dados de notificação de casos de TB entre 01/2011-12/2018, com desfechos de tratamento até 06/2019. Isso permite que tendências e dados históricos durante e imediatamente após a intervenção PopART sejam investigados. Os dados da coorte populacional serão vinculados aos dados de notificação de casos de TB. Conjuntos de dados anônimos (dados de coorte populacional vinculados a dados de notificação de casos de TB e dados gerais de notificação de casos de TB) serão gerados e usados ​​para atender aos objetivos do estudo.

Como parte do HPTN071, os dados sobre a captação de intervenção apenas nos locais de intervenção são coletados eletronicamente e resumidos anualmente. Essas medidas do processo de intervenção serão usadas para documentar como a aceitação da intervenção, especialmente triagem e diagnóstico de TB, varia entre as comunidades e para explorar a associação entre essas medidas e as taxas de notificação de casos de TB em nível comunitário. Além disso, as medidas do processo de intervenção serão analisadas por idade, sexo e outras características sociodemográficas para explorar as desigualdades na aceitação/distribuição da intervenção por diferentes grupos populacionais.

3.3.2 Estudos Qualitativos

Estudos qualitativos serão realizados na Zâmbia e na África do Sul

Serão realizadas as seguintes atividades:

• Entrevistas semiestruturadas com indivíduos com idade ≥18 anos e suas famílias que fazem parte de uma coorte qualitativa existente para explorar a relação entre TB e HIV, compreensão popular da TB, opções para controlar a TB, estigma da TB e as implicações de casos perdidos de TB. Uma coorte representando diferentes decisões e resultados de HIV (testar/não testar, HIV-negativo/HIV-positivo, Pessoas vivendo com (PVHIV) em tratamento/PVHIV não em tratamento) e diferentes gêneros e faixas etárias foi estabelecido pela ciência social PopART equipe de 2016-2018. Aproximadamente 8 indivíduos em uma comunidade de braço A e C por país (n=32) e suas famílias serão revisitados e serão feitas perguntas específicas sobre TB.
• Entrevistas semiestruturadas com as partes interessadas que prestam serviços de TB, para determinar os serviços de TB disponíveis (braço A e C), incluindo uma perspectiva histórica da história dos serviços de TB em cada local específico. Os investigadores trabalharão em estreita colaboração com a equipe de envolvimento da comunidade para esta atividade.
• Discussões de Grupo Focal com 10-12 Provedores Comunitários de Cuidados de HIV (CHiPs) em cada local do Grupo A (n=84 aproximadamente), para documentar retrospectivamente suas experiências de prestação de serviços de TB dentro da intervenção PopART mais ampla e com comunidades específicas.
• Entrevistas aprofundadas com funcionários-chave de TB para descrever sua experiência com a prestação de serviços de TB e o papel de outras partes interessadas (n=14; braço A e C).
• Entrevistas aprofundadas com pacientes com TB e suas famílias em locais de intervenção (n=49 - 7 por Local do Grupo A em ambos os países). Entrevistas aprofundadas serão realizadas usando técnicas participativas, incluindo mapeamento corporal e gráficos de rede (para mobilidade e caminhos de TB) para determinar o papel dos CHiPs, a experiência do paciente de adoecer com TB e os facilitadores e barreiras para o diagnóstico e tratamento de uma família e perspectiva do paciente.
• Entrevistas aprofundadas com pacientes com TB e suas famílias diagnosticadas por meio da busca passiva de casos (padrão de atendimento no nível da unidade de saúde) em unidades de saúde em locais de intervenção (n=49 - 7 por Local do Grupo A em ambos os países). A ferramenta de pesquisa será semelhante à entrevista comparativa daqueles diagnosticados através do CHiPs, mas explorará, em vez disso, o papel da unidade de saúde e de outros serviços. Os doentes de TB serão identificados através dos serviços de TB na unidade de saúde e em cada local pretende-se recrutar uma gama de grupos de idade e sexo (com 18 anos ou mais). Os investigadores perguntarão aos pacientes com tuberculose se eles podem acompanhá-los em casa e entrevistá-los e seus familiares em casa.

3.4 Modelagem matemática

O software modelo será desenvolvido através do projeto como um pacote R de código aberto, com o modelo de transmissão compartimental determinístico central escrito em Fortran 90.

Existem três componentes principais para este trabalho de desenvolvimento de modelo:

1. Adaptação de um modelo demográfico e HIV/ART subjacente existente que foi desenvolvido para o estudo PopART em discussão com a equipe de modelagem de HIV PopART
2. Adaptar um modelo de transmissão de TB existente nesta estrutura para representar as intervenções de TB no TREATS e contatar os dados de TB coletados pelo PopART e TREATS
3. Adaptando este produto para gerar dados de saída e realizar análises necessárias para avaliação econômica de saúde da intervenção de TB

Componente 1. A transmissão do HIV será modelada fenomenologicamente, com a incidência do HIV e as mudanças na cobertura de TARV derivadas das estimativas da modelagem PopART de HIV para garantir um relato consistente da epidemiologia do HIV. Para facilitar isso, a estrutura demográfica subjacente/HIV/ART (atualmente 81 categorias de idade, 2 sexos, não infectados pelo HIV + 7 categorias CD4 para PVHIV e 4 durações de ART) e os parâmetros de história natural do HIV/ART serão modificados para garantir a o substrato do modelo demográfico/HIV/ART se alinha com a abordagem adotada na modelagem PopART HIV. O foco será reproduzir no substrato do modelo de TB os padrões de infecção por HIV por idade e sexo, e as distribuições estimadas de contagem de células CD4 e tempo desde o início da TARV, que influenciam fortemente o risco de TB, para capturar a influência do PopART Intervenções de HIV na incidência de TB.

Componente 2. O modelo de transmissão de TB seguirá estruturas de modelo estabelecidas (incluindo infecção latente por TB, rotas rápidas e lentas de progressão para a doença, reinfecção e progressão, riscos aumentados de recaída após o tratamento) e se situará no topo do HIV/desvio demográfico camada, respondendo por riscos aumentados de progressão da TB devido ao comprometimento imunológico relacionado ao HIV (ou seja, associando o risco de TB à contagem de CD4 e tempo de TARV). O status de HIV/ART também afetará a história natural da doença de TB. O modelo também será modificado para incluir os aspectos de busca ativa de casos de TB do PopART e para incluir uma probabilidade que contate os dados de rotina e os dados coletados ativamente (prevalência da doença, incidência da infecção).

Componente 3. Para ser usado para projeções e avaliação econômica da saúde, resultados adicionais serão gerados para, primeiro, estimar os benefícios incrementais para a saúde de futuras infecções por TB evitadas em termos de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs), segundo, estimar a economia de custos de saúde devido às infecções de TB evitadas e, terceiro, estimar os custos incrementais da busca ativa de casos de TB no contexto da UTT projetada para o futuro. Além disso, o modelo precisará ser modificado para projetar além do final da intervenção e ser flexível o suficiente para considerar outras configurações.

Haverá esforço contínuo para coletar e analisar dados de processo e resultado do PopART e TREATS para uso na modelagem.

O trabalho de revisão da literatura será realizado para gerar dados para modelagem e para informar a avaliação econômica. Isso se concentrará em duas áreas: literatura epidemiológica recente informando sobre a história natural da TB para indivíduos em TARV; e, posteriormente, as características epidemiológicas de outros ambientes identificados como relevantes para a generalização dos achados além das comunidades PopART.

3.5 Análise de Custo-Efetividade (CEA).

A premissa básica da CEA do TREATS é fornecer informações importantes aos tomadores de decisão sobre os dois seguintes aspectos:

• Vale a pena implementar uma combinação de UTT para HIV com busca ativa de casos de TB em comparação com o tratamento padrão, na África do Sul e Zâmbia, mas também em outros países altamente endêmicos?
• Existem economias de escopo ao fornecer conjuntamente UTT e busca ativa de casos de TB em comparação com apenas UTT para HIV?

As análises epidemiológica e econômica serão estreitamente integradas. A CEA terá uma perspectiva de "sistemas de saúde" e incluirá todos os custos e benefícios associados à prestação de cuidados de HIV e TB. Os resultados serão avaliados em termos de infecções por TB e DALYs evitados e serão projetados para o futuro.

3.5.1 Dados CEA.

O cálculo dos custos e benefícios utilizará dados primários coletados em estabelecimentos de saúde, dados e resultados de outros estudos de custeio já implementados e fontes de literatura publicadas.

Os custos econômicos serão coletados por meio de uma abordagem de microcusto de baixo para cima a partir dos dados de despesas de intervenção de Zambart e parceiros de implementação, e comparados com o custo da prevenção de HIV e TB em nível de instalação sob o Padrão de Cuidados. Os componentes de custos considerados são salário, kits de teste (Xpert), outros equipamentos e viagens. Os resultados de um estudo de tempo e movimento conduzido sob HPTN071 (PopART) estimarão o tempo gasto pelos CHiPs no componente TB.

O TREATS CEA coletará os custos das instalações de saúde para fornecer serviços de TB em algumas das unidades de saúde na Zâmbia e na África do Sul, para garantir uma boa representação. O objetivo da pesquisa de custos em nível de instalação é estimar os custos unitários por paciente por ano de testes e tratamentos típicos relacionados à TB. Em ambos os países, serão escolhidos dois equipamentos das comunidades de controlo do PopART e 1 equipamento das comunidades de intervenção de acordo com critérios predefinidos. Os custos dos serviços de saúde relacionados com o VIH já foram recolhidos no âmbito do PopART de todas as instalações do ensaio.

Das instalações pesquisadas, serão coletados os custos para prevenção sob o padrão de atendimento (como rastreamento de contatos domiciliares e provisão de IPT), e os componentes considerados são salário, kits de teste e IPT. Os custos de cuidar de pacientes com tuberculose em todos os estágios da doença também serão cobrados das unidades de saúde, para calcular os custos de saúde economizados com infecções por tuberculose evitadas. Despesas compartilhadas com equipamentos, prédios e despesas gerais serão distribuídas para a prevenção e tratamento da tuberculose de acordo com os dados da atividade. Serão estimadas estimativas de custo unitário do custo por pessoa testada e custo por caso de TB identificado. Os custos dos cuidados para TB resistente a medicamentos, fora das unidades de saúde pesquisadas, como em unidades terciárias de saúde, serão coletados de fontes de dados secundários.