Redukcja gruźlicy poprzez ART i projekt badań przesiewowych gruźlicy (TREATS)

1. CELE I PROJEKT BADANIA Ogólnym celem tego projektu jest zmierzenie wpływu połączonej interwencji TB/HIV polegającej na badaniach przesiewowych w kierunku gruźlicy na poziomie populacji, w połączeniu z powszechnymi testami i leczeniem (UTT) w kierunku HIV, realizowanymi przez 4 lata, na gruźlicę zapadalność, rozpowszechnienie i zapadalność na gruźlicę.

1.1 Cele badania

1. Porównanie wpływu na populację połączonej interwencji TB/HIV polegającej na badaniach przesiewowych w kierunku gruźlicy na poziomie populacji, w połączeniu z powszechnymi testami i leczeniem (UTT) w kierunku HIV na:

   A. Częstość występowania gruźlicy w losowo wybranej próbie osób w wieku ≥15 lat b. Częstość występowania zakażenia gruźlicą w losowo wybranej kohorcie młodzieży i młodych dorosłych (15-24 lata) c. Wpływ na zgłoszoną bakteriologicznie potwierdzoną częstość występowania gruźlicy płuc w macierzystym badaniu HPTN071 Populacja Kohorta uczestników w wieku 18-44 lat w ciągu ostatnich 24 miesięcy obserwacji (2017-2018) d. Wpływ na potwierdzone bakteriologicznie wskaźniki zachorowań na gruźlicę płuc wśród osób dorosłych (≥18 lat) mieszkających w badanych społecznościach w latach 2017-2018 e. Charakterystyka kliniczna i wyniki leczenia potwierdzonych bakteriologicznie przypadków gruźlicy płuc u uczestników kohorty populacyjnej w wieku 18-44 lat w ciągu 36 miesięcy f. Charakterystyka kliniczna i wyniki leczenia potwierdzonych bakteriologicznie przypadków gruźlicy płuc u osób dorosłych (≥18 lat) mieszkających w badanych społecznościach w okresie 60 miesięcy (2014-2018)

2. Zrozumienie ścieżki wpływu połączonej interwencji TB/HIV PopART na gruźlicę poprzez pomiar wydajności znajdowania przypadków na podstawie statusu HIV, zmian w powiadomieniach o gruźlicy i zgłaszanej zachorowalności na gruźlicę.

3. Aby zastosować metody jakościowe do oceny realizacji interwencji PopART:

   1. opisujący piętno gruźlicy i popularne rozumienie gruźlicy wśród członków społeczności na podstawie danych podłużnych (2004-18) z wybranych społeczności
   2. opis doświadczeń pacjentów ze zdiagnozowaną gruźlicą i ich gospodarstw domowych w miejscach interwencji i kontroli oraz interwencji gospodarstw domowych i standardu usług opieki zdrowotnej

4. Aby użyć modelowania matematycznego do oceny:

   A. Wpływ różnych elementów interwencji PopART (uniwersalna ART i badania przesiewowe w kierunku gruźlicy) na wpływ na gruźlicę b. Przewidywany wpływ tej interwencji na gruźlicę w innych miejscach i jakie czynniki na to wpływają

5. Użyj metod analizy ekonomicznej w połączeniu z modelowaniem matematycznym, aby zmierzyć opłacalność interwencji PopART pod względem jej wpływu na gruźlicę
6. Ocena nowszych metod pomiaru wpływu interwencji zdrowia publicznego na gruźlicę a. Ocena roli QuantiFERON® Gold Plus w ocenie epidemiologicznego wpływu interwencji przeciwgruźliczych na zakażenie gruźlicą b. Aby ocenić nowe biomarkery do oceny czynników predykcyjnych progresji od zakażenia M. tuberculosis do aktywnej choroby („początkowa gruźlica”) c. Porównanie nowej metody pomiaru rozpowszechnienia aktywnej gruźlicy, w tym Xpert® MTB/RIF Ultra w połączeniu ze wspomaganym komputerowo cyfrowym zdjęciem rentgenowskim klatki piersiowej (CAD4TB), z tradycyjnymi metodami pod względem kosztów i wydajności
7. Zwiększenie zdolności afrykańskich ośrodków terenowych do przeprowadzania randomizowanych badań w dużych klastrach poprzez współpracę południe-południe oraz północ-południe

8. Aby poinformować o globalnej polityce:

   A. O kosztach i skuteczności interwencji PopART w zwalczaniu gruźlicy b. W sprawie strategii pomiaru obciążenia gruźlicą na poziomie populacji

9. Podniesienie świadomości naukowców, sponsorów, kierowników programów i społeczeństwa obywatelskiego na temat wpływu połączonej interwencji TB/HIV polegającej na badaniach przesiewowych populacji na gruźlicę oraz powszechnych testach i leczeniu w kierunku HIV w celu poinformowania o przyszłych podejściach do skutecznego zwalczania gruźlicy

1.2 Projekt badania

HPTN 071 (PopART) Trial to trzyramienne, dopasowane, randomizowane badanie klastrowe dotyczące złożonej profilaktyki HIV, w tym uniwersalnego testowania i leczenia HIV (UTT), prowadzone w 21 społecznościach w Zambii i Afryce Południowej. Głównym wynikiem jest zapadalność na HIV na poziomie społeczności mierzona w losowo wybranej kohorcie około 40 000 dorosłych (kohorta populacji HPTN071). Badanie jest sponsorowane przez DAIDS i zarządzane przez Sieć Prób Prewencji HIV (HPTN). Rejestracja badania ClinicalTrials.gov NCT01900977.

Projekt TREATS jest zagnieżdżony w wersji próbnej HPTN 071 (PopART). HPTN071 miał dwa ramiona interwencji (ramię A i B), które różniły się tym, że oba miały taką samą interwencję środowiskową (patrz poniżej), ale w ramieniu A osoby zakażone wirusem HIV otrzymywały uniwersalną ART niezależnie od liczby CD4, podczas gdy w ramieniu B krajowe wytyczne dotyczące liczby CD4 były użyte. W trakcie badania progi rozpoczęcia ART uległy zmianie w taki sposób, że we wszystkich ramionach badania zapewniono uniwersalną ART, niezależnie od liczby komórek CD4.

Randomizacja 21 społeczności (skupisk) do badania HPTN071 została przeprowadzona przy użyciu dopasowania trojaczków. W każdej trójce jedna społeczność została losowo przydzielona do każdego z trzech ramion badania, stosując proces ograniczonej randomizacji, aby zapewnić równowagę kluczowych zmiennych towarzyszących. Społeczności zostały dopasowane do trojaczków według położenia geograficznego i szacowanej wyjściowej częstości występowania wirusa HIV. Randomizacji dokonano podczas publicznej ceremonii w 2013 roku. Ze względów praktycznych nie ma zaślepienia, które skupienie znajduje się w którym ramieniu interwencji, jednak personel laboratoryjny analizujący próbki biologiczne pod kątem głównych wyników nie zna ramienia badania, a badacze nie widzą danych wynikowych poza poziomem wyjściowym.

2. INTERWENCJA NAUKI

2.1 Interwencja

Interwencja HPTN071 (PopART) (ramię A) obejmuje pakiet połączonych działań zapobiegawczych TB/HIV, w tym aktywne wykrywanie przypadków gruźlicy (ACF) oraz uniwersalne testy i leczenie (UTT) w przypadku HIV. Interwencja była prowadzona przez okres czterech lat przez lokalnych pracowników służby zdrowia, zwanych lokalnymi dostawcami opieki nad HIV (CHiP), którzy byli odpowiedzialni za strefę swojej społeczności. Chodzili od drzwi do drzwi w swojej strefie, upewniając się, że każdy członek populacji ma dostęp do wiadomości dotyczących profilaktyki HIV i gruźlicy, corocznych badań przesiewowych pod kątem objawów gruźlicy, testów na obecność wirusa HIV i badań przesiewowych zakażeń przenoszonych drogą płciową, prezerwatyw, skierowań na dobrowolne obrzezanie mężczyzn oraz, w przypadku HIV osoby z pozytywnym wynikiem, skierowanie do opieki i ART niezależnie od liczby CD4. Podczas każdej corocznej wizyty każdy członek społeczności był badany pod kątem objawów gruźlicy i pobierał próbki plwociny od każdego, kto miał objawy gruźlicy, i testowano przy użyciu Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) u osób zakażonych wirusem HIV pozytywne i rozmaz mikroskopii dla osób, które były HIV-ujemne. Wszystkie osoby z objawami były obserwowane, aby upewnić się, że wyniki są dostępne iw razie potrzeby skierowano ich do dalszych badań. Zdiagnozowane przypadki gruźlicy były kierowane do opieki przez rutynowe rządowe zakłady opieki zdrowotnej (HCF) i były leczone standardowymi 6-miesięcznymi schematami gruźlicy dla gruźlicy lekoopornej i kierowane na leczenie zgodnie z krajowymi wytycznymi, jeśli miały chorobę lekooporną. Całe leczenie gruźlicy zostało zapewnione przez rządową HCF. Wszystkie osoby zakażone wirusem HIV, które zgłosiły się do kliniki w celu leczenia HIV, zostały przebadane pod kątem gruźlicy za pomocą testu przesiewowego objawów, przy czym osoby z objawami zostały przebadane przy użyciu Xpert® MTB/RIF zgodnie ze standardową polityką krajową i zaproponowano im terapię zapobiegawczą izoniazydem (IPT), jeśli były bezobjawowe. CHiP zebrały dane dotyczące wykorzystania interwencji (dane CHiP).

Interwencja HPTN071 (PopART) w ramieniu B była taka sama jak w ramieniu A i składała się z pakietu kombinacji działań zapobiegawczych TB/HIV, w tym aktywnego poszukiwania przypadków (ACF) gruźlicy i UTT HIV, prowadzonych w społeczności. Inaczej niż w ramieniu A, w ramieniu B do rozpoczęcia ART zastosowano krajowe wytyczne dotyczące liczby komórek CD4. W okresie próbnym zmieniły się progi rozpoczęcia ART z 500 CD na 350 CD, a następnie w 2016 r. na ART uniwersalny bez względu na liczbę CD4.

2.2 Standard opieki

Społeczności ramienia C objęte standardem opieki miały dostęp do usług testowania w kierunku HIV (zwykle w placówce służby zdrowia), opieki w kierunku HIV i świadczenia ART zgodnie z krajowymi wytycznymi, które od połowy 2016 r. obejmują rozpoczęcie ART niezależnie od liczby CD4. Wykrywanie przypadków gruźlicy jest „pasywne”, tj. polega na zgłaszaniu się osób z objawami do placówki służby zdrowia. Diagnostykę gruźlicy przeprowadzono zgodnie z krajowymi wytycznymi, w tym Xpert®TB/RIF dla osób zakażonych wirusem HIV. Wszystkie zdiagnozowane przypadki gruźlicy leczono jak w ramieniu interwencyjnym. Badania przesiewowe i zapobieganie gruźlicy w klinikach zajmujących się HIV były takie same jak w grupie interwencyjnej.

3. PROCEDURY STUDIÓW

3.1 Kohorta infekcji

Badanie zostanie przeprowadzone w 7 społecznościach grupy A (interwencja) i 7 społecznościach grupy C (standardowa opieka) badania HPTN071 (PopART). W każdej społeczności zostanie zrekrutowana kohorta 300 nastolatków i młodych dorosłych (w wieku 15-24 lat) (łącznie 4200).

3.1.1 Pobieranie próbek/Rekrutacja kohorty infekcji

W 2013 roku zarejestrowano położenie każdego gospodarstwa domowego w gminie. Zapewnia to operat losowania do wyboru gospodarstw domowych. Obszar badanej społeczności zostanie podzielony na bloki, przy czym każdy blok składa się z około 40 gospodarstw domowych w Zambii i około 55 gospodarstw domowych w Afryce Południowej, przy założeniu, że oczekuje się, że średnio około 15 osób w wieku 15-24 lat zapisze się do każdy blok w obu krajach. Bloki będą odwiedzane w losowej kolejności. Oczekiwana liczba 20 bloków zostanie odwiedzona w celu osiągnięcia wymaganej wielkości próby w każdej społeczności, z co najmniej 10 blokami i próbkowaniem warstwowym (po podziale każdej społeczności na „strefy”), aby zapewnić dobrą reprezentację geograficzną.

Kwalifikują się wszystkie gospodarstwa domowe w obrębie bloku i zostaną one objęte podejściem „od drzwi do drzwi”. Po wyjaśnieniu badania, osoba odpowiedzialna za badanie zostanie poproszona o pozwolenie na sporządzenie spisu wszystkich członków gospodarstwa domowego. Członkowie gospodarstwa domowego w wieku 15-24 lata, którzy mieszkają we wspólnocie od 2 lat lub dłużej i spodziewają się/planują zamieszkać przez co najmniej 9 miesięcy w roku kalendarzowym przez kolejne 2 lata, otrzymują zaproszenie i są zapraszani na udział w badaniu.

Rekrutacja

Kwalifikujące się osoby, które odpowiedzą na nasze zaproszenie, będą przyjmowane w ich domach, w centralnej placówce dla każdej społeczności, może to być lokalna placówka służby zdrowia lub inny ośrodek badań klinicznych, lub w dogodnym miejscu wspólnie uzgodnionym. Na tej stronie zostaną podane dalsze informacje na temat badania, zostanie potwierdzone kwalifikowalność i będzie można wyrazić świadomą zgodę i zgodę.

Uczestnicy w wieku > 18 lat muszą przedstawić pisemną zgodę. Osoby w wieku poniżej 18 lat muszą przedstawić pisemną zgodę i będą potrzebować pisemnej zgody rodzica lub opiekuna przed wzięciem udziału w badaniu.

3.1.2 Procedury i czynności

Ocena podstawowa

1. Ustrukturyzowany kwestionariusz zostanie przekazany młodym ludziom, którzy wyrażą zgodę, przez przeszkolonych asystentów badawczych (RA), który będzie zawierał informacje na temat danych społeczno-demograficznych, wcześniejszej historii gruźlicy i HIV, czynników ryzyka gruźlicy i HIV oraz sieci społecznościowych. Informacje lokalizacyjne, w tym numery kontaktowe uczestnika i jego rodziny, zostaną pobrane w celu ułatwienia rozmów kontaktowych w połowie roku.
2. Zostanie przeprowadzony fizyczny pomiar wzrostu i wagi.
3. Zostanie przeprowadzone badanie przesiewowe objawów gruźlicy oraz Xpert MTB/RIF na próbkach plwociny dostarczonych wszystkim uczestnikom z objawami.
4. Zostanie pobranych do 15 ml krwi do testów, w tym testu QFT Plus, testu na obecność wirusa HIV i do przechowywania w celu przeprowadzenia dodatkowych badań na obecność biomarkerów gruźlicy lub innych patogenów układu oddechowego.
5. Każdy uczestnik, który uzyska dodatni wynik QFT Plus na początku badania, zostanie oceniony przez personel badawczy pod kątem czynnej gruźlicy i poinformowany o potrzebie zastosowania izoniazydowej terapii zapobiegawczej (IPT), obecnie oferowanej osobom zakażonym wirusem HIV.
6. Wszyscy uczestnicy będą zachęcani do zaakceptowania testu na obecność wirusa HIV za pomocą szybkich testów zgodnie z krajowymi wytycznymi na początku badania iw okresie obserwacji. Każdy nowo zdiagnozowany wirus HIV będzie powiązany z opieką ART.
7. IPT będzie oferowane zgodnie z krajowymi wytycznymi

Podejmować właściwe kroki

Wszyscy uczestnicy zostaną poproszeni o ponowne przyjście na wizyty kontrolne w 12. i 24. miesiącu.

Uczestnicy zostaną przeszkoleni w zakresie oznak i objawów gruźlicy i poproszeni o powrót na miejsce badania, jeśli zostaną zauważone jakiekolwiek objawy sugerujące gruźlicę. W przypadku wszystkich uczestników zidentyfikowanych jako nosiciele wirusa HIV lub zdiagnozowana gruźlica zostaną nawiązane dalsze kontakty, aby upewnić się, że nastąpiło powiązanie z opieką

Postępowanie podczas wizyt kontrolnych po 12 i 24 miesiącach

1. Z uczestnikami zostaną przeprowadzone wywiady za pomocą ustandaryzowanego kwestionariusza obejmującego działania i sieci społecznościowe, a także kontakty z gruźlicą.
2. Wszystkim uczestnikom zostaną zadane dodatkowe pytania dotyczące transmisji/śledzenia gruźlicy i wzorców kontaktów społecznych

2. Wszystkim uczestnikom zostanie pobrana krew do ponownego badania przy użyciu QFT-plus i do przechowywania do innych badań, tak jak na początku badania.

3. Uczestnicy zostaną również poddani badaniu przesiewowemu w kierunku gruźlicy przy użyciu standardowego ekranu objawów i poproszeni o dostarczenie jednej próbki plwociny, abyśmy mogli przetestować gruźlicę za pomocą Xpert MTB/RIF.

4. Wszyscy uczestnicy zostaną zachęceni do poddania się szybkiemu testowi na obecność wirusa HIV

Każdy uczestnik, u którego podczas wizyty kontrolnej wykryto gruźlicę lub HIV, zostanie skierowany do kliniki w celu dalszej oceny i opieki. Wszyscy uczestnicy z HIV+ będą mieli pobraną liczbę CD4 w HCF, a uczestnik zostanie zapytany, czy zespół badawczy może mieć dostęp do dokumentacji klinicznej, w tym wyników liczby CD4 i miana wirusa HIV. Każdy uczestnik zidentyfikowany jako HIV+ uczestniczący w HCF zostanie również skierowany na IPT na 6 miesięcy zgodnie z krajowymi wytycznymi. Zostanie to podane w klinice ART. Podczas wizyty studyjnej każdy inny problem medyczny napotkany przez zespół badawczy zostanie skierowany do odpowiednich usług HCF.

Pomiędzy wizytami (np. w 6. i 18. miesiącu) będą wykonywane telefony kontaktowe w celu sprawdzenia miejsca pobytu uczestników i sprawdzenia, czy czują się dobrze. Oczekuje się, że zmniejszy to straty związane z działaniami następczymi.

Procedury laboratoryjne

Podczas każdej wizyty zostanie pobrane do 15 ml krwi do badań, w tym testu Quantiferon Plus, testu na obecność wirusa HIV oraz do przechowywania dodatkowych testów w celu zbadania biomarkerów gospodarza i Mycobacterium tuberculosis (MTB), które mogą przewidzieć progresję do aktywnej gruźlicy, poprawić stan gruźlicy/ diagnozowanie infekcji i monitorowanie odpowiedzi na leczenie gruźlicy oraz badanie roli różnych infekcji wirusowych w etiologii gruźlicy.

3.2 Badanie rozpowszechnienia

Gromadzenie danych zostanie wdrożone w obu krajach we wszystkich społecznościach TREATS 21 w ramionach A, B i C począwszy od 2019 r. W każdej społeczności w przybliżeniu w ramionach A i B zapisanych zostanie około 2000 osób i 4000 osób w ramieniu C.

3.2.1 Dobór próby/Rekrutacja uczestników badania rozpowszechnienia.

21 społeczności składa się ze stref spisowych, z których każda obejmuje około 300-500 gospodarstw domowych i przewidywaną liczbę około 1300 dorosłych (15 lat i więcej) na strefę. Strefy spisowe zostaną dalej podzielone na „bloki”, z których każdy obejmuje ~40-60 gospodarstw domowych, liczących 100-150 dorosłych (15 lat i więcej). Bloki zostaną pogrupowane geograficznie, aby umożliwić warstwowe pobieranie próbek, co zapewni dobry zasięg geograficzny całej społeczności. Bloki będą dobierane losowo, z losowaniem warstwowym, a następnie wszystkie gospodarstwa domowe w bloku losowania będą kwalifikować się do włączenia do badania, dopóki docelowa wielkość próby 2000 uczestników dla ramion A i B oraz 4000 uczestników dla ramienia C zostanie osiągnięta w różne społeczności.

Rekrutacja

Centralnie w każdej strefie spisowej zostanie utworzona mobilna witryna terenowa (MFS), w której stacjonować będzie platforma OneStopTB (ciężarówka zawierająca cyfrowe urządzenie rentgenowskie i Xpert®) oraz rozstawione zostaną namioty w celu przeprowadzenia różnych procedur ankietowych. Działania mobilizacyjne społeczności zostaną przeprowadzone w celu uwrażliwienia członków społeczności, a następnie każda wybrana strefa zostanie wyliczona blok po bloku. Spis ludności zostanie sporządzony poprzez systematyczne przemieszczanie się od domu do domu, aby objąć wszystkie mieszkania w wybranych blokach. W każdym gospodarstwie domowym wymienieni zostaną wszyscy kwalifikujący się do badania rozpowszechnienia gruźlicy (mieszkańcy w wieku ≥15 lat). Kwalifikujący się zostaną zaproszeni do MFS. Na tej stronie zostaną podane dalsze informacje na temat badania i potwierdzenie kwalifikowalności.

Uczestnicy w wieku > 18 lat muszą przedstawić pisemną zgodę. Osoby w wieku poniżej 18 lat muszą przedstawić pisemną zgodę i będą potrzebować pisemnej zgody rodzica lub opiekuna przed wzięciem udziału w badaniu.

3.2.2 Procedury i czynności

Wszystkim zarejestrowanym uczestnikom, po uzyskaniu zgody/zgody, zostanie zadany zestaw pytań w celu określenia społeczno-demograficznych i innych kluczowych cech badanej populacji do analizy. Czynnikami indywidualnymi mogą być palenie tytoniu, alkohol, wykształcenie, stan cywilny, historia pracy w kopalniach, bycie pracownikiem służby zdrowia. Uwzględnione zostaną również pytania dotyczące piętna gruźlicy, a także pytania dotyczące testów na obecność wirusa HIV, statusu HIV, stosowania ART i narażenia na interwencję PopART. Status społeczno-ekonomiczny będzie również określany na poziomie gospodarstwa domowego. Za pomocą karty zaproszenia z kodem kreskowym wszyscy zarejestrowani uczestnicy zostaną zaproszeni na badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy w MFS.

Po przybyciu do MFS uczestnicy zostaną zalogowani w recepcji za pomocą kodu kreskowego, gdzie zostanie sprawdzona ich tożsamość i uprawnienia, po czym zostanie przeprowadzone badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy. Badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy będzie obejmowało badanie przesiewowe objawów i prześwietlenie klatki piersiowej dla wszystkich zapisanych uczestników. Wszystkim zgłaszającym objawy zostaną zadane szczegółowe pytania dotyczące zachowań związanych z poszukiwaniem zdrowia. Cyfrowe zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej (CXR) będą odczytywane automatycznie za pomocą CAD4TB, oprogramowania, które pobiera pojedynczy radiogram klatki piersiowej jako dane wejściowe w postaci obrazu DICOM i generuje kilka wyników.

Do badania plwociny kwalifikują się wszystkie osoby, które mają pozytywny wynik badania przesiewowego i/lub nieprawidłowy CXR (na podstawie wyniku CAD4TB). Uczestnicy, którzy odmówią poddania się badaniu CXR lub badaniu objawów, automatycznie kwalifikują się do badania plwociny. Wszyscy kwalifikujący się do badania plwociny zostaną poproszeni o dostarczenie próbek plwociny do diagnozy gruźlicy przy użyciu Xpert® MTB/RIF. Testy eksperckie zostaną przeprowadzone w mobilnej ciężarówce przez przeszkolonych techników, a wyniki powinny być dostępne w ciągu 2 godzin. Wszystkie osoby, u których zdiagnozowano gruźlicę po badaniach potwierdzających, zostaną skierowane do najbliższej placówki służby zdrowia w celu rozpoczęcia leczenia/połączenia z opieką, zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia gruźlicy. Testy potwierdzające są potrzebne w badaniach rozpowszechnienia gruźlicy, aby uniknąć wyników fałszywie dodatnich, biorąc pod uwagę niższy poziom rozpowszechnienia gruźlicy niż w rutynowych warunkach klinicznych. W przypadku wyników błędnych test zostanie powtórzony.

Wszystkim uczestnikom zaoferowane zostanie badanie w zakresie poradnictwa w zakresie HIV za pomocą szybkich testów zgodnie ze standardowym protokołem na mobilnym terenie terenowym. Osoby ze znanym statusem HIV nie będą ponownie badane. Każdy nowo zdiagnozowany wirus HIV będzie powiązany z opieką ART.

Uczestnicy żyjący z HIV i każdy nowo zdiagnozowany HIV-pozytywny zostanie poproszony o pozwolenie na pobranie krwi z opuszki palca w celu zbadania poziomu wirusa i sekwencjonowania wirusa HIV w celu analizy filogenetycznej i oporności na leki. Inne wirusy, takie jak wirus zapalenia wątroby typu C, będą testowane na obecność wirusa HIV

Zespół badawczy zapewni, że wyniki CXR zostaną zwrócone uczestnikom. Może to odbywać się w czasie rzeczywistym lub potencjalnie zgodnie z życzeniem uczestnika, inną drogą dla tych, którzy nie chcą czekać na wyniki CXR. Wyniki te można zwrócić uczestnikowi podczas drugiej wizyty, wizyty zespołu badawczego w gospodarstwie domowym lub SMS-em.

Aby upewnić się, że inne zmiany w płucach oprócz gruźlicy zostaną odpowiednio uwzględnione, wszystkie obrazy z wysokim wynikiem CAD4TB (do potwierdzenia po pilotażu) zostaną odczytane przez doświadczonego radiologa w centralnej lokalizacji za pomocą teleodczytu w celu zbadania, czy istnieje potrzeba skierowania w innych chorobach płuc niż gruźlica. W zależności od ustaleń zostaną skierowane do najbliższego odpowiedniego HCF. Każdy uczestnik, który nie zgłosi się na kontrolę kliniczną, zostanie sprawdzony przez zespół badawczy w ciągu 2-4 tygodni od testu.

3.3 Badania nauk wdrożeniowych

3.3.1 Analiza danych wtórnych

Wtórna analiza danych będzie wykorzystywać dwa źródła danych:

• Rutynowe dane zgłoszenia przypadków gruźlicy (przechowywane w rejestrach gruźlicy i zawierające informacje o wszystkich pacjentach rozpoczynających leczenie gruźlicy, w tym wyniki mikrobiologiczne, status HIV i wyniki leczenia), dla wszystkich dorosłych mieszkających w społecznościach Pop-ART (N=330 000) od 2014- 2018.
• Dane dotyczące kohorty populacji (N=28 000) powiązane z danymi powiadamiania o przypadkach gruźlicy. Szczegółowe dane na poziomie indywidualnym są gromadzone corocznie w kohorcie, przez około 36 miesięcy obserwacji każdego uczestnika (w latach 2014-2018). Podczas każdej wizyty członkowie kohorty są pytani, czy rozpoczęli leczenie gruźlicy w poprzednim roku, a jeśli tak, to uzyskiwane są unikalne numery identyfikacyjne przypadków gruźlicy z kart pacjentów. Dane z kohorty populacji zostaną połączone z danymi z powiadomień o przypadkach gruźlicy, co umożliwi weryfikację wszystkich rozpoznań gruźlicy w kohorcie oraz określenie wyników mikrobiologicznych i wyników leczenia gruźlicy.

Gromadzenie i zarządzanie danymi: Zostaną zebrane dane dotyczące zgłoszeń przypadków gruźlicy w okresie od 01.2011 do 12.2018, z wynikami leczenia do 06.2019. Pozwala to na zbadanie historycznych trendów i danych w trakcie i bezpośrednio po interwencji PopART. Dane dotyczące kohorty populacji zostaną połączone z danymi powiadamiania o przypadkach gruźlicy. Zostaną wygenerowane anonimowe zestawy danych (dane dotyczące kohorty populacji powiązane z danymi dotyczącymi zgłoszeń przypadków gruźlicy i ogólnymi danymi dotyczącymi zgłoszeń przypadków gruźlicy) i wykorzystane do realizacji celów badania.

W ramach HPTN071 dane dotyczące absorpcji interwencji tylko w miejscach interwencji są gromadzone elektronicznie i corocznie podsumowywane. Te środki procesu interwencji zostaną wykorzystane do udokumentowania, w jaki sposób absorpcja interwencji, zwłaszcza badań przesiewowych i diagnostyki gruźlicy, różni się w różnych społecznościach oraz do zbadania związku między tymi środkami a wskaźnikami zgłaszania przypadków gruźlicy na poziomie społeczności. Ponadto środki procesu interwencji zostaną przeanalizowane według wieku, płci i innych cech społeczno-demograficznych w celu zbadania nierówności w podejmowaniu/dystrybucji interwencji przez różne grupy ludności.

3.3.2 Badania jakościowe

Badania jakościowe będą prowadzone zarówno w Zambii, jak iw RPA

Wykonane zostaną następujące czynności:

• Częściowo ustrukturyzowane wywiady z osobami w wieku ≥18 lat i ich gospodarstwami domowymi, które są częścią istniejącej kohorty jakościowej w celu zbadania związku między gruźlicą a HIV, popularnego rozumienia gruźlicy, możliwości radzenia sobie z gruźlicą, stygmatyzacji gruźlicy i implikacji zaginionych przypadków gruźlicy. Kohorta reprezentująca różne decyzje dotyczące HIV i wyniki (testować/nie testować, HIV-ujemny/HIV-dodatni, osoby żyjące z (PLHIV) w trakcie leczenia/PLHIV nieleczone) oraz różne płcie i grupy wiekowe zostały utworzone przez nauki społeczne PopART zespół z lat 2016-2018. Około 8 osób z jednej grupy A i C w każdym kraju (n=32) oraz ich gospodarstwa domowe zostaną ponownie odwiedzone i zostaną im zadane pytania dotyczące gruźlicy.
• Częściowo ustrukturyzowane wywiady z interesariuszami świadczącymi usługi gruźlicy w celu określenia dostępnych usług gruźlicy (ramię A i C), w tym perspektywa historyczna historii usług gruźlicy w każdym konkretnym miejscu. W ramach tego działania śledczy będą ściśle współpracować z zespołem ds. zaangażowania społecznego.
• Dyskusje w grupach fokusowych z 10-12 lokalnymi dostawcami opieki nad HIV (CHiP) w każdym ośrodku Grupy A (w przybliżeniu n=84), aby dokładnie udokumentować ich doświadczenia w świadczeniu usług związanych z gruźlicą w ramach szerszej interwencji PopART iz poszczególnymi społecznościami.
• Pogłębione wywiady z kluczowymi pracownikami gruźlicy w celu opisania ich doświadczeń związanych ze świadczeniem usług związanych z gruźlicą oraz roli innych interesariuszy (n=14; ramię A i C).
• Pogłębione wywiady z pacjentami na gruźlicę i ich rodzinami w ośrodkach interwencji (n=49 – 7 na ośrodek Grupy A w obu krajach). Zostaną przeprowadzone pogłębione wywiady przy użyciu technik partycypacyjnych, w tym mapowania ciała i wykresów sieciowych (dla mobilności i ścieżek gruźlicy), aby określić rolę CHiP, doświadczenie pacjenta związane z zachorowaniem na gruźlicę oraz czynniki umożliwiające i bariery w diagnostyce i leczeniu z gospodarstwa domowego i perspektywy pacjenta.
• Pogłębione wywiady z pacjentami gruźlicy i ich rodzinami zdiagnozowanymi poprzez pasywne wykrywanie przypadków (standard opieki na poziomie placówki zdrowotnej) w placówkach służby zdrowia w ośrodkach interwencji (n=49 - 7 na ośrodek Grupy A w obu krajach). Narzędzie badawcze będzie podobne do wywiadu porównawczego osób zdiagnozowanych za pomocą CHiP, ale będzie badać raczej rolę placówki zdrowotnej i innych usług. Pacjenci z gruźlicą będą identyfikowani za pośrednictwem usług gruźlicy w placówce zdrowia, aw każdym ośrodku celem będzie rekrutacja różnych grup wiekowych i płci (w wieku 18 lat i starszych). Śledczy zapytają pacjentów chorych na gruźlicę, czy mogą towarzyszyć im w domu i przeprowadzą wywiad z nimi i członkami ich gospodarstwa domowego w domu.

3.4 Modelowanie matematyczne

Oprogramowanie modelowe zostanie opracowane w ramach projektu jako pakiet R o otwartym kodzie źródłowym, z podstawowym deterministycznym modelem transmisji przedziałowej napisanym w Fortran 90.

Ta praca nad rozwojem modelu składa się z trzech głównych elementów:

1. Adaptacja istniejącego podstawowego modelu demograficznego i modelu HIV/ART, który został opracowany na potrzeby badania PopART w dyskusji z zespołem ds. modelowania HIV PopART
2. Dostosowanie istniejącego modelu transmisji gruźlicy w tych ramach, aby reprezentować interwencje gruźlicy w TREATS i skontaktować się z danymi gruźlicy zebranymi przez PopART i TREATS
3. Dostosowanie tego produktu do generowania danych wyjściowych i wykonywania analiz niezbędnych do oceny ekonomiczno-zdrowotnej interwencji przeciwgruźliczej

Komponent 1. Transmisja wirusa HIV będzie modelowana fenomenologicznie, z zapadalnością na HIV i zmianami w zasięgu ART na podstawie szacunków z modelowania HIV PopART, aby zapewnić spójny opis epidemiologii HIV. Aby to ułatwić, podstawowa struktura demograficzna/HIV/ART (obecnie 81 kategorii wiekowych, 2 płcie, niezakażeni HIV + 7 kategorii CD4 dla PLHIV i 4 czasy trwania ART) oraz parametry historii naturalnej HIV/ART zostaną zmodyfikowane, aby zapewnić Substrat modelu demograficznego/HIV/ART jest zgodny z podejściem przyjętym w modelowaniu PopART HIV. Nacisk zostanie położony na odtworzenie w substracie modelu gruźlicy wzorców zakażenia wirusem HIV według wieku i płci oraz oszacowanych rozkładów liczby komórek CD4 i czasu od rozpoczęcia ART, które silnie wpływają na ryzyko gruźlicy, aby uchwycić wpływ PopART Interwencje HIV w zakresie zachorowalności na gruźlicę.

Komponent 2. Model przenoszenia gruźlicy będzie zgodny z ustalonymi strukturami modelu (w tym utajoną infekcją gruźlicą, szybkimi i wolnymi drogami rozwoju choroby, ponowną infekcją i progresją, zwiększonym ryzykiem nawrotu po leczeniu) i opierać się na HIV/demograficznym warstwy, uwzględniając zwiększone ryzyko progresji gruźlicy z powodu upośledzenia odporności związanego z HIV (tj. powiązanie ryzyka gruźlicy z liczbą CD4 i czasem na ART). Status HIV/ART wpłynie również na naturalną historię gruźlicy. Model zostanie również zmodyfikowany w celu uwzględnienia aspektów PopART związanych z wykrywaniem aktywnych przypadków gruźlicy oraz prawdopodobieństwa kontaktu z rutynowymi danymi i aktywnie gromadzonymi danymi (częstość występowania choroby, częstość występowania infekcji).

Komponent 3. Do wykorzystania w prognozach i ocenie ekonomicznej zdrowia, zostaną wygenerowane dodatkowe wyniki, aby po pierwsze oszacować przyrostowe korzyści zdrowotne wynikające z zapobieżenia przyszłym zakażeniom gruźlicą w kategoriach lat życia skorygowanych niepełnosprawnością (DALY), po drugie oszacować oszczędności kosztów opieki zdrowotnej dzięki zapobiegać infekcjom gruźlicy, a po trzecie oszacować dodatkowe koszty aktywnego poszukiwania przypadków gruźlicy w kontekście UTT prognozowanych w przyszłości. Ponadto model będzie musiał zostać zmodyfikowany, aby przewidywać dalej niż koniec interwencji i uczynić go wystarczająco elastycznym, aby uwzględnić inne ustawienia.

Nieustannie będą podejmowane wysiłki w celu zestawiania i analizowania danych procesowych i wynikowych z PopART i TREATS do wykorzystania w modelowaniu.

Podejmowane będą prace związane z przeglądem literatury w celu wygenerowania danych do modelowania i oceny ekonomicznej. Skoncentruje się to na dwóch obszarach: najnowszej literaturze epidemiologicznej informującej o naturalnej historii gruźlicy u osób stosujących ART; a następnie charakterystykę epidemiologiczną innych miejsc zidentyfikowanych jako istotne dla uogólniania wyników poza społeczności PopART.

3.5 Analiza opłacalności (CEA).

Podstawowym założeniem CEA of TREATS jest dostarczenie decydentom ważnych informacji dotyczących dwóch aspektów:

• Czy połączenie UTT dla HIV wraz z aktywnym wykrywaniem przypadków gruźlicy jest warte wdrożenia w porównaniu ze standardową opieką w Afryce Południowej i Zambii, ale także w innych krajach o wysokiej endemii?
• Czy istnieją korzyści wynikające ze wspólnego świadczenia UTT i aktywnego wyszukiwania przypadków gruźlicy w porównaniu z samym UTT w przypadku HIV?

Analizy epidemiologiczne i ekonomiczne będą ściśle zintegrowane. CEA przyjmie perspektywę „systemów opieki zdrowotnej” i uwzględni wszystkie koszty i korzyści związane z zapewnieniem opieki nad chorymi na HIV i gruźlicę. Wyniki zostaną ocenione pod kątem zakażeń gruźlicą i unikniętych DALY i będą prognozowane w przyszłości.

3.5.1 Dane CEA.

Do kalkulacji kosztów i korzyści wykorzystane zostaną dane pierwotne zebrane z placówek służby zdrowia, dane i wyniki innych już zrealizowanych badań kosztorysowych oraz opublikowane źródła literaturowe.

Koszty ekonomiczne zostaną zebrane za pomocą oddolnego podejścia opartego na mikrokosztach na podstawie danych dotyczących wydatków interwencyjnych Zambart i partnerów wdrażających oraz porównane z kosztami profilaktyki HIV i gruźlicy na poziomie placówki w ramach standardu opieki. Rozważane składniki kosztów to wynagrodzenie, zestawy testowe (Xpert), inny sprzęt i podróże. Wyniki badania czasu i ruchu przeprowadzonego w ramach HPTN071 (PopART) pozwolą oszacować czas spędzony przez CHiP na komponencie gruźlicy.

TREATS CEA będzie zbierać koszty opieki zdrowotnej związane ze świadczeniem usług związanych z gruźlicą w niektórych placówkach zdrowotnych w Zambii i Afryce Południowej, aby zapewnić odpowiednią reprezentację. Celem badania kosztów na poziomie placówki jest oszacowanie rocznych kosztów jednostkowych typowych badań i terapii związanych z gruźlicą przypadających na jednego pacjenta. W obu krajach dwie placówki ze społeczności kontrolnych PopART i 1 placówka ze społeczności interwencyjnych zostaną wybrane zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami. Koszty placówek służby zdrowia związane z opieką związaną z HIV zostały już zebrane w ramach PopART od wszystkich placówek badawczych.

Z badanych placówek zostaną pobrane koszty profilaktyki w ramach standardowej opieki (takie jak śledzenie kontaktów w gospodarstwie domowym i zapewnienie IPT), a uwzględniane elementy to wynagrodzenie, zestawy testów i IPT. Koszty opieki nad chorymi na gruźlicę we wszystkich stadiach choroby będą również pobierane od placówek opieki zdrowotnej w celu obliczenia kosztów opieki zdrowotnej zaoszczędzonych dzięki uniknięciu zakażeń gruźlicą. Wspólne wydatki na sprzęt, budynki i ogólne koszty ogólne zostaną przydzielone do profilaktyki gruźlicy i opieki zgodnie z danymi dotyczącymi aktywności. Oszacowane zostaną szacunkowe koszty jednostkowe kosztu na osobę przebadaną i kosztu na zidentyfikowany przypadek gruźlicy. Koszty opieki nad gruźlicą lekooporną poza badanymi placówkami zdrowotnymi, np. w jednostkach trzeciego stopnia opieki zdrowotnej, zostaną zebrane z wtórnych źródeł danych.