Riduzione della tubercolosi attraverso ART e progetto di screening della tubercolosi (TREATS)

1. OBIETTIVI E DISEGNO DELLO STUDIO Lo scopo generale di questo progetto è misurare l'impatto di un intervento combinato TB/HIV di screening a livello di popolazione per la TB, combinato con test e trattamento universali (UTT) per l'HIV, erogato nell'arco di 4 anni, sulla TB incidenza, prevalenza e incidenza di infezione da tubercolosi.

1.1 Gli Obiettivi dello Studio

1. Per confrontare l'impatto sulla popolazione di un intervento combinato TB/HIV di screening per la tubercolosi a livello di popolazione, combinato con test e trattamento universali (UTT) per l'HIV su:

   UN. La prevalenza della malattia tubercolare in un campione selezionato a caso di individui ≥15 anni b. L'incidenza dell'infezione da tubercolosi in una coorte selezionata a caso di adolescenti e giovani adulti (15-24 anni) c. L'effetto sull'incidenza notificata di tubercolosi polmonare confermata batteriologicamente nei partecipanti alla coorte di popolazione dello studio genitore HPTN071 di età compresa tra 18 e 44 anni negli ultimi 24 mesi di follow-up (2017-2018) d. L'effetto sui tassi di notifica di casi di tubercolosi polmonare confermati batteriologicamente tra gli adulti (≥18 anni) residenti nelle comunità di studio, durante il periodo 2017-2018 e. Le caratteristiche cliniche e gli esiti del trattamento dei casi di tubercolosi polmonare confermati batteriologicamente nei partecipanti alla coorte di popolazione di età compresa tra 18 e 44 anni in 36 mesi f. Le caratteristiche cliniche e gli esiti del trattamento dei casi di tubercolosi polmonare confermati batteriologicamente tra gli adulti (≥18 anni) residenti nelle comunità di studio per oltre 60 mesi (2014-2018)

2. Comprendere il percorso verso l'impatto dell'intervento combinato TB/HIV PopART sulla TB misurando il rendimento dell'individuazione dei casi in base allo stato dell'HIV, al cambiamento nelle notifiche di TB e all'incidenza di TB segnalata.

3. Per utilizzare metodi qualitativi per valutare la consegna degli interventi PopART:

   1. descrivere lo stigma della tubercolosi e la comprensione popolare della tubercolosi tra i membri della comunità attingendo a dati longitudinali (2004-18) dalle comunità selezionate
   2. descrivere l'esperienza dei pazienti con diagnosi di tubercolosi e delle loro famiglie attraverso i siti di intervento e di controllo, e l'intervento domestico e i servizi delle strutture sanitarie standard

4. Per utilizzare la modellazione matematica per valutare:

   UN. L'effetto delle diverse componenti dell'intervento PopART (ART universale e screening per la tubercolosi) sull'impatto sulla tubercolosi b. L'impatto previsto di questo intervento sulla tubercolosi in altri contesti e quali fattori lo influenzano

5. Utilizzare metodi di analisi economica combinati con modelli matematici per misurare il rapporto costo-efficacia dell'intervento PopART in termini di impatto sulla tubercolosi
6. Valutare metodi più recenti per misurare l'impatto degli interventi di sanità pubblica sulla tubercolosi a. Valutare il ruolo di QuantiFERON® Gold Plus nella valutazione dell'impatto epidemiologico degli interventi per la tubercolosi sull'infezione da tubercolosi b. Valutare nuovi biomarcatori per valutare i predittori della progressione dall'infezione da M. tuberculosis alla malattia attiva ("TBC incipiente") c. Confrontare un nuovo metodo di misurazione della prevalenza della malattia tubercolare attiva, incluso Xpert® MTB/RIF Ultra combinato con radiografia digitale del torace computerizzata (CAD4TB), con metodi tradizionali in termini di costi ed efficienza
7. Aumentare la capacità dei siti sul campo africani di condurre studi randomizzati su grandi gruppi attraverso la collaborazione sud-sud e nord-sud

8. Per informare la politica globale:

   UN. Sui costi e l'efficacia dell'intervento PopART per il controllo della tubercolosi b. Sulle strategie per misurare l'onere della tubercolosi a livello di popolazione

9. Aumentare la consapevolezza tra i ricercatori, i finanziatori, i responsabili dei programmi e la società civile sull'impatto di un intervento combinato TB/HIV di screening a livello di popolazione per la TB e di test e trattamenti universali per l'HIV per informare gli approcci futuri per affrontare efficacemente la TB

1.2 Il disegno dello studio

Lo studio HPTN 071 (PopART) è uno studio randomizzato a grappolo abbinato a tre bracci di combinazione di prevenzione dell'HIV che include test universali e trattamento per l'HIV (UTT) condotto in 21 comunità in Zambia e Sud Africa. L'outcome primario è l'incidenza dell'HIV a livello di comunità misurata in una coorte selezionata casualmente di circa 40.000 adulti (coorte di popolazione HPTN071). La sperimentazione è sponsorizzata da DAIDS ed è gestita tramite l'HIV Prevention Trials Network (HPTN). Registrazione dello studio ClinicalTrials.gov NCT01900977.

Il progetto TREATS è annidato all'interno dello studio HPTN 071(PopART). L'HPTN071 aveva due bracci di intervento (braccio A e B) che differivano in quanto entrambi avevano lo stesso intervento comunitario (vedi sotto) ma nel braccio A, gli individui sieropositivi hanno ricevuto ART universale indipendentemente dalla conta dei CD4, mentre nel braccio B le linee guida nazionali sulla conta dei CD4 erano abituati. Durante lo studio le soglie per l'inizio dell'ART sono cambiate in modo tale che l'ART universale indipendentemente dalla conta dei CD4 sia fornita in tutti i bracci dello studio.

La randomizzazione delle 21 comunità (cluster) per lo studio HPTN071 è stata effettuata utilizzando l'abbinamento di terzine. All'interno di ciascuna tripletta, una comunità è stata assegnata in modo casuale a ciascuno dei tre bracci dello studio, utilizzando un processo di randomizzazione ristretta per garantire l'equilibrio sulle covariate chiave. Le comunità sono state abbinate in terzine in base alla geografia e alla prevalenza stimata dell'HIV al basale. La randomizzazione è stata effettuata in una cerimonia pubblica nel 2013. Per motivi pratici non è possibile escludere quale gruppo si trovi in ​​quale braccio di intervento, tuttavia il personale di laboratorio che analizza i campioni biologici per gli esiti primari è cieco rispetto al braccio dello studio e gli investigatori sono ciechi rispetto ai dati sugli esiti oltre il basale.

2. INTERVENTO DI STUDIO

2.1 Intervento

L'intervento HPTN071(PopART) (braccio A) consiste in un pacchetto di attività combinate di prevenzione TB/HIV, tra cui l'individuazione attiva dei casi (ACF) per la TB e test e trattamento universali (UTT) per l'HIV. L'intervento è stato fornito per un periodo di quattro anni da operatori sanitari della comunità chiamati fornitori di assistenza per l'HIV della comunità (CHiP) che erano responsabili di una zona della loro comunità. Sono andati porta a porta all'interno della loro zona assicurandosi che ogni membro della popolazione avesse accesso a messaggi di prevenzione dell'HIV e della tubercolosi, screening annuale dei sintomi della tubercolosi, test dell'HIV e screening delle infezioni a trasmissione sessuale, preservativi, rinvio alla circoncisione medica maschile volontaria e, per l'HIV individui positivi, rinvio alle cure e ART indipendentemente dalla conta dei CD4. Durante ogni visita annuale, ogni membro della comunità è stato sottoposto a screening per sintomi di tubercolosi e campioni di espettorato prelevati da chiunque fosse sintomatico per la diagnosi di tubercolosi e testato utilizzando Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) in individui che erano HIV- microscopia positiva e di striscio per coloro che erano HIV-negativi. Tutti gli individui sintomatici sono stati seguiti per garantire che i risultati fossero disponibili e, se necessario, sono stati effettuati riferimenti appropriati per ulteriori indagini. I casi diagnosticati di tubercolosi sono stati indirizzati alle cure attraverso le strutture sanitarie governative di routine (HCF) e sono stati trattati con regimi di tubercolosi standard di 6 mesi per la tubercolosi sensibile ai farmaci e indirizzati al trattamento secondo le linee guida nazionali se avevano una malattia resistente ai farmaci. Tutto il trattamento della tubercolosi è stato fornito dal governo HCF. Tutti gli individui sieropositivi che si sono presentati alla clinica per la cura dell'HIV sono stati sottoposti a screening per la tubercolosi utilizzando uno screening dei sintomi, con individui sintomatici sottoposti a test utilizzando Xpert® MTB/RIF secondo la politica nazionale standard e gli è stata offerta la terapia preventiva con isoniazide (IPT) se lo erano non sintomatico. I CHiP hanno raccolto dati sulla diffusione dell'intervento (dati CHiP).

L'intervento HPTN071(PopART) nel braccio B è stato lo stesso del braccio A, consistente in un pacchetto di attività combinate di prevenzione TB/HIV, inclusa la ricerca attiva di casi (ACF) per TB e UTT per HIV consegnati nella comunità. A differenza del braccio A, nel braccio B sono state utilizzate le linee guida nazionali sulla conta dei CD4 per l'inizio della ART. Durante il processo le soglie per l'inizio della ART sono cambiate da 500 CD a 350 CD e poi, nel 2016, a ART universale indipendentemente dalla conta dei CD4.

2.2 Standard di cura

Le comunità standard del braccio di cura C hanno avuto accesso ai servizi di test dell'HIV (di solito presso la struttura sanitaria), all'assistenza per l'HIV e alla fornitura di ART secondo le linee guida nazionali, che dalla metà del 2016 includono l'inizio dell'ART indipendentemente dalla conta dei CD4. L'individuazione dei casi di tubercolosi è "passiva", ovvero si basa sulla presentazione dei sintomi alla struttura sanitaria da parte degli individui. La diagnostica della tubercolosi era conforme alle linee guida nazionali, incluso Xpert®TB/RIF per coloro che erano sieropositivi. Tutti i casi diagnosticati di tubercolosi sono stati trattati come nel braccio di intervento. Lo screening e la prevenzione della tubercolosi presso le cliniche per la cura dell'HIV erano come nel braccio di intervento.

3. PROCEDURE DI STUDIO

3.1 Coorte di infezione

Lo studio sarà condotto nelle 7 comunità del braccio A (intervento) e nelle 7 comunità del braccio C (standard di cura) dello studio HPTN071 (PopART). In ogni comunità verrà reclutata una coorte di 300 adolescenti e giovani adulti (15-24 anni) (totale 4200).

3.1.1 Campionamento/reclutamento della coorte di infezione

Nel 2013 è stata registrata l'ubicazione di ogni nucleo familiare della comunità. Ciò fornisce un quadro di campionamento per la selezione delle famiglie. L'area della comunità di studio sarà suddivisa in blocchi in cui ogni blocco è composto da circa 40 famiglie in Zambia e circa 55 famiglie in Sud Africa, sulla base del fatto che ciò dovrebbe comportare una media di ~ 15 individui di età compresa tra 15 e 24 anni iscritti a ogni blocco in entrambi i paesi. I blocchi saranno visitati in ordine casuale. Verrà visitato un numero previsto di 20 blocchi per raggiungere la dimensione del campione richiesta in ogni comunità con un minimo di 10 blocchi e campionamento stratificato (dopo aver diviso ogni comunità in "zone") per garantire una buona rappresentazione geografica.

Tutte le famiglie all'interno di un blocco sono idonee e verranno contattate utilizzando un approccio porta a porta. Dopo la spiegazione dello studio, verrà richiesto il permesso all'adulto responsabile per enumerare tutti i membri della famiglia. I membri della famiglia di età compresa tra 15 e 24 anni che hanno vissuto nella comunità per 2 anni o più e si aspettano/pianificano di risiedere per almeno 9 mesi per anno solare per i successivi 2 anni, ricevono un biglietto d'invito e sono invitati per partecipazione allo studio.

Reclutamento

Le persone idonee che rispondono al nostro invito saranno viste a casa loro, presso un sito centrale per ciascuna comunità, che può essere la struttura sanitaria locale o qualche altro sito di ricerca clinica o in un luogo conveniente concordato di comune accordo. In questo sito verranno fornite ulteriori informazioni sullo studio, verrà confermata l'idoneità e potranno essere forniti il ​​consenso informato e l'assenso.

I partecipanti di età > 18 anni forniranno il consenso scritto. Gli individui <18 anni forniranno il consenso scritto e avranno bisogno del consenso scritto del loro genitore o tutore prima di partecipare allo studio.

3.1.2 Procedure e attività

Valutazione di base

1. Un questionario strutturato sarà somministrato ai giovani consenzienti da assistenti di ricerca qualificati (RA) che includeranno informazioni su dati socio-demografici, storia precedente di tubercolosi e HIV, fattori di rischio per tubercolosi e HIV e reti sociali. Le informazioni sul localizzatore, inclusi i numeri di contatto del partecipante e della sua famiglia, verranno prese per facilitare le chiamate di contatto di metà anno.
2. Verranno prese misure fisiche di altezza e peso.
3. Verrà condotto uno screening dei sintomi della tubercolosi e verrà eseguito Xpert MTB/RIF su campioni di espettorato forniti a tutti i partecipanti sintomatici.
4. Verranno prelevati fino a 15 ml di sangue per i test, incluso il test QFT Plus, il test HIV e per la conservazione per test aggiuntivi per biomarcatori della tubercolosi o altri agenti patogeni respiratori.
5. Qualsiasi partecipante che risulti positivo a QFT Plus al basale sarà valutato dal personale dello studio per la malattia tubercolare attiva, informato in merito alla necessità di terapia preventiva con isoniazide (IPT), attualmente offerta a individui sieropositivi.
6. Tutti i partecipanti saranno incoraggiati ad accettare il test HIV utilizzando test rapidi secondo le linee guida nazionali al basale e per tutto il periodo di follow-up. Qualsiasi HIV positivo di nuova diagnosi sarà collegato alla cura ART.
7. IPT sarà offerto secondo le linee guida nazionali

Seguito

A tutti i partecipanti verrà chiesto di tornare per le visite di follow-up al mese 12 e 24.

I partecipanti saranno istruiti sui segni e sui sintomi della tubercolosi e verrà chiesto di tornare al sito dello studio se si notano sintomi suggestivi di tubercolosi. Verranno presi contatti di follow-up per tutti i partecipanti identificati come sieropositivi o con diagnosi di tubercolosi per garantire che si sia verificato il collegamento con l'assistenza

Procedure alle visite di follow-up a 12 e 24 mesi

1. I partecipanti saranno intervistati utilizzando un questionario standardizzato che include attività e social network, nonché contatti con la tubercolosi.
2. A tutti i partecipanti verranno poste ulteriori domande sulla trasmissione/tracciamento della tubercolosi e sui modelli di contatto sociale

2. Tutti i partecipanti riceveranno il sangue prelevato per essere testato nuovamente utilizzando QFT-plus e per la conservazione per altri test come al basale.

3. I partecipanti verranno anche sottoposti a screening per la tubercolosi, utilizzando uno schermo dei sintomi standard e verrà chiesto di fornire un campione di espettorato, in modo da poter eseguire il test per la malattia della tubercolosi utilizzando Xpert MTB/RIF.

4. Tutti i partecipanti saranno incoraggiati ad accettare il test HIV utilizzando il test HIV rapido

Qualsiasi partecipante trovato affetto da tubercolosi o HIV in qualsiasi visita di follow-up verrà indirizzato alla clinica per ulteriori valutazioni e cure. Tutti i partecipanti HIV + avranno un conteggio dei CD4 effettuato presso l'HCF e al partecipante verrà chiesto se il team di ricerca può avere accesso alle cartelle cliniche inclusi i risultati dei conteggi dei CD4 e della carica virale dell'HIV. Qualsiasi partecipante identificato come sieropositivo che frequenta l'HCF sarà anche indirizzato all'IPT per 6 mesi come previsto dalle linee guida nazionali. Questo sarà dato alla clinica ART. Durante la visita dello studio qualsiasi altro problema medico riscontrato dal team di ricerca verrà indirizzato ai servizi HCF appropriati.

Verranno effettuate telefonate di contatto tra le visite (ad esempio ai mesi 6 e 18) per verificare dove si trovino i partecipanti e per verificare che stiano bene. Si prevede che ciò ridurrà le perdite al follow-up.

Procedure di laboratorio

Ad ogni visita verranno prelevati fino a 15 ml di sangue per i test, tra cui il test Quantiferon Plus, il test HIV e per la conservazione di test aggiuntivi per esplorare i biomarcatori dell'ospite e del Mycobacterium tuberculosis (MTB) che possono prevedere la progressione verso la malattia della tubercolosi attiva, migliorare la malattia della tubercolosi/ diagnosi delle infezioni e monitoraggio della risposta al trattamento della tubercolosi e per esplorare il ruolo delle diverse infezioni virali nell'eziologia della tubercolosi.

3.2 Indagine sulla prevalenza

La raccolta dei dati sarà implementata nei due paesi in tutte le comunità TREATS 21 nei bracci A, B e C a partire dal 2019. In ogni comunità circa nei bracci A e B saranno iscritte circa 2000 persone e 4000 persone nel braccio C.

3.2.1 Campionamento/reclutamento dei partecipanti all'indagine sulla prevalenza.

Le 21 comunità sono costituite da zone di censimento ciascuna con una stima di 300-500 famiglie e una previsione di circa 1300 adulti (dai 15 anni in su) per zona. Le zone di censimento saranno ulteriormente suddivise in "blocchi" che includono ciascuno ~ 40-60 famiglie, con 100-150 adulti (dai 15 anni in su). I blocchi saranno raggruppati geograficamente per consentire il campionamento stratificato, che garantirà una buona copertura geografica dell'intera comunità. I blocchi saranno campionati in modo casuale, con campionamento stratificato, e quindi tutte le famiglie all'interno di un blocco di campionamento saranno idonee per l'inclusione nello studio fino al raggiungimento della dimensione del campione target di 2000 per i bracci A e B e 4000 partecipanti per il braccio C comunità diverse.

Reclutamento

Centralmente in ogni zona di censimento verrà allestito un sito mobile sul campo (MFS) dove staziona la piattaforma OneStopTB (un camion, contenente uno strumento digitale a raggi X e Xpert®) e verranno montate delle tende per condurre le diverse procedure di indagine. Saranno condotte attività di mobilitazione della comunità per sensibilizzare i membri della comunità e quindi ogni zona selezionata verrà enumerata blocco per blocco. L'elenco del censimento sarà effettuato spostando sistematicamente di casa in casa per coprire tutte le abitazioni nei blocchi selezionati. In ogni nucleo familiare saranno elencati tutti gli idonei per l'indagine sulla prevalenza della tubercolosi (residenti ed età ≥15 anni). Gli idonei saranno invitati all'MFS. In questo sito verranno fornite ulteriori informazioni sullo studio e verrà confermata l'idoneità.

I partecipanti di età > 18 anni forniranno il consenso scritto. Gli individui <18 anni forniranno il consenso scritto e avranno bisogno del consenso scritto del loro genitore o tutore prima di partecipare allo studio.

3.2.2 Procedure e attività

A tutti i partecipanti iscritti, in seguito al consenso/assenso, verrà posta una serie di domande per determinare le caratteristiche socio-demografiche e altre caratteristiche chiave della popolazione del sondaggio per l'analisi. I fattori individuali possono includere fumo, alcol, istruzione, stato civile, storia di lavoro nelle miniere, essere un operatore sanitario. Saranno incluse anche domande sullo stigma della tubercolosi, nonché domande su test HIV, stato HIV, uso di ART ed esposizione all'intervento PopART. Lo status socio-economico sarà determinato anche a livello familiare. Utilizzando un biglietto d'invito con codice a barre, tutti i partecipanti iscritti saranno invitati per lo screening della tubercolosi presso l'MFS.

All'arrivo presso l'MFS i partecipanti verranno registrati presso la reception utilizzando il codice a barre dove verrà verificata la loro identità e idoneità, dopodiché verrà condotto lo screening della tubercolosi. Lo screening della tubercolosi consisterà nello screening dei sintomi e nella radiografia del torace per tutti i partecipanti iscritti. Domande dettagliate sul comportamento di ricerca della salute verranno poste a tutti coloro che riferiscono sintomi. Le immagini radiografiche digitali del torace (CXR) verranno lette automaticamente utilizzando CAD4TB, un prodotto software che prende come input una singola radiografia frontale del torace, sotto forma di un'immagine DICOM, e produce diversi output.

Tutti gli individui che hanno uno screening dei sintomi positivo e/o un CXR anormale (basato sul loro punteggio CAD4TB) sono idonei per l'esame dell'espettorato. I partecipanti che rifiutano di sottoporsi a CXR o screening dei sintomi saranno automaticamente idonei all'espettorato. A tutti gli espettorati idonei verrà chiesto di fornire campioni di espettorato per la diagnosi della tubercolosi utilizzando Xpert® MTB/RIF. I test esperti saranno condotti nel camion mobile da tecnici qualificati e i risultati dovrebbero essere disponibili entro 2 ore. Tutti coloro a cui è stata diagnosticata la tubercolosi dopo il test di conferma, verranno indirizzati alla struttura sanitaria più vicina per l'inizio del trattamento/collegamento alle cure, seguendo le linee guida nazionali per il trattamento della tubercolosi del paese. Il test di conferma è necessario in un contesto di indagine sulla prevalenza della tubercolosi per evitare risultati falsi positivi dato il livello inferiore di prevalenza della tubercolosi rispetto al contesto clinico di routine. In caso di risultati errati, il test verrà ripetuto.

A tutti i partecipanti verrà offerto il test di consulenza per l'HIV utilizzando test rapidi come da protocollo standard presso il sito del campo mobile. Quelli con stato noto di positività all'HIV non saranno sottoposti a nuovo test. Qualsiasi HIV positivo di nuova diagnosi sarà collegato alla cura ART.

Ai partecipanti che convivono con l'HIV e a qualsiasi sieropositivo di nuova diagnosi verrà chiesto il permesso per il prelievo di sangue dal polpastrello per il test della carica virale e il sequenziamento dell'HIV per l'analisi filogenetica e di resistenza ai farmaci dell'HIV. Altri virus come il virus dell'epatite C saranno testati oltre all'HIV

Il team di ricerca assicurerà che i risultati del CXR vengano restituiti ai partecipanti. Questo può avvenire in tempo reale o potenzialmente come richiesto dal partecipante attraverso un percorso diverso per coloro che non desiderano attendere i propri risultati CXR. Questi risultati possono essere restituiti al partecipante durante una seconda visita, attraverso una visita familiare da parte del gruppo di ricerca o tramite messaggio di testo.

Per garantire che altri risultati nei polmoni oltre alla tubercolosi siano adeguatamente affrontati, tutte le immagini con un punteggio CAD4TB elevato (da confermare dopo il pilota) saranno lette da un radiologo esperto in una posizione centrale tramite telelettura per verificare se è necessario il rinvio per condizioni polmonari diverse dalla tubercolosi. I rinvii saranno effettuati all'HCF appropriato più vicino a seconda dei risultati. Qualsiasi partecipante che non si presenti per il follow-up clinico sarà controllato dal team di ricerca entro 2-4 settimane dal test.

3.3 Attuazione Studi scientifici

3.3.1 Analisi dei dati secondari

L'analisi dei dati secondari utilizzerà due fonti di dati:

• Dati di notifica di casi di tubercolosi di routine (conservati nei registri della tubercolosi e contenenti informazioni su tutti i pazienti che iniziano il trattamento per la tubercolosi, compresi i risultati microbiologici, lo stato dell'HIV e gli esiti del trattamento), per tutti gli adulti residenti nelle comunità Pop-ART (N=330.000) dal 2014- 2018.
• Dati di coorte di popolazione (N=28.000) collegati ai dati di notifica dei casi di tubercolosi. I dati dettagliati a livello individuale vengono raccolti annualmente sulla coorte, in circa 36 mesi di follow-up per ciascun partecipante (tra il 2014-2018). Ad ogni visita, ai membri della coorte viene chiesto se hanno iniziato il trattamento della tubercolosi nell'anno precedente e, in tal caso, vengono ottenuti i numeri identificativi univoci dei casi di tubercolosi dalle schede dei pazienti. I dati della coorte di popolazione saranno collegati ai dati di notifica dei casi di tubercolosi, consentendo di verificare tutte le diagnosi di tubercolosi nella coorte e di determinare i risultati microbiologici e gli esiti del trattamento della tubercolosi.

Raccolta e gestione dei dati: verranno raccolti i dati sulle notifiche dei casi di tubercolosi tra il 01/2011 e il 12/2018, con i risultati del trattamento fino al 06/2019. Ciò consente di indagare le tendenze e i dati storici durante e immediatamente dopo l'intervento PopART. I dati di coorte della popolazione saranno collegati ai dati di notifica dei casi di tubercolosi. I set di dati anonimizzati (dati di coorte di popolazione collegati ai dati di notifica dei casi di tubercolosi e dati generali di notifica dei casi di tubercolosi) saranno generati e utilizzati per raggiungere gli obiettivi dello studio.

Nell'ambito di HPTN071, i dati sull'assorbimento dell'intervento solo nei siti di intervento vengono acquisiti elettronicamente e riepilogati annualmente. Queste misure del processo di intervento saranno utilizzate per documentare come l'adozione dell'intervento, in particolare lo screening e la diagnosi della tubercolosi, varia tra le comunità e per esplorare l'associazione tra queste misure e i tassi di notifica dei casi di tubercolosi a livello di comunità. Inoltre, le misure del processo di intervento saranno analizzate per età, sesso e altre caratteristiche socio-demografiche per esplorare le disuguaglianze nell'assorbimento/distribuzione dell'intervento da parte di diversi gruppi di popolazione.

3.3.2 Studi qualitativi

Gli studi qualitativi saranno condotti sia in Zambia che in Sudafrica

Verranno svolte le seguenti attività:

• Interviste semi-strutturate con individui di età ≥18 anni e le loro famiglie che fanno parte di una coorte qualitativa esistente per esplorare la relazione tra tubercolosi e HIV, la comprensione popolare della tubercolosi, le opzioni per la gestione della tubercolosi, lo stigma della tubercolosi e le implicazioni dei casi di tubercolosi mancanti. Una coorte che rappresenta diverse decisioni e risultati sull'HIV (testare/non testare, HIV-negativi/HIV-positivi, persone che vivono con (PLHIV) in trattamento/PLHIV non in trattamento) e diversi gruppi di genere ed età è stata stabilita dalla scienza sociale PopART squadra dal 2016 al 2018. Circa 8 individui in una comunità A e C di un braccio per paese (n = 32) e le loro famiglie saranno rivisitati e saranno poste domande specifiche sulla tubercolosi.
• Interviste semi-strutturate con le parti interessate che forniscono servizi per la tubercolosi, per determinare i servizi per la tubercolosi disponibili (braccio A e C), inclusa una prospettiva storica della storia dei servizi per la tubercolosi in ogni particolare sito. Gli investigatori collaboreranno strettamente con il team di coinvolgimento della comunità per questa attività.
• Focus Group Discussions con 10-12 Community HIV Care Providers (CHiPs) in ogni sito del braccio A (n=84 circa), per documentare in modo retrospettivo le loro esperienze di fornitura di servizi per la tubercolosi all'interno del più ampio intervento PopART e con comunità particolari.
• Interviste approfondite con il personale chiave della tubercolosi per descrivere la loro esperienza con la fornitura di servizi per la tubercolosi e il ruolo di altre parti interessate (n=14; braccio A e C).
• Interviste approfondite con pazienti affetti da tubercolosi e le loro famiglie nei siti di intervento (n=49 - 7 per sito braccio A in entrambi i paesi). Saranno condotte interviste approfondite utilizzando tecniche partecipative tra cui la mappatura del corpo e i grafici di rete (per i percorsi di mobilità e TB) per determinare il ruolo dei CHiP, l'esperienza del paziente di ammalarsi di tubercolosi e gli elementi abilitanti e gli ostacoli alla diagnosi e al trattamento da parte di una famiglia e la prospettiva del paziente.
• Interviste approfondite con pazienti affetti da tubercolosi e le loro famiglie diagnosticate attraverso la ricerca passiva di casi (standard di cura a livello di struttura sanitaria) nelle strutture sanitarie nei siti di intervento (n=49 - 7 per sito braccio A in entrambi i paesi). Lo strumento di ricerca sarà simile all'intervista comparativa dei soggetti diagnosticati tramite CHiP ma esplorerà, piuttosto, il ruolo della struttura sanitaria e degli altri servizi. I malati di tubercolosi saranno identificati attraverso i servizi di tubercolosi presso la struttura sanitaria e in ogni sito si punterà a reclutare una gamma di gruppi di età e di genere (dai 18 anni in su). Gli investigatori chiederanno ai malati di tubercolosi se possono accompagnarli a casa e intervistare loro e i loro familiari a casa.

3.4 Modellazione matematica

Il software del modello sarà sviluppato attraverso il progetto come un pacchetto R open source, con il modello di trasmissione compartimentale deterministico di base scritto in Fortran 90.

Ci sono tre componenti principali in questo lavoro di sviluppo del modello:

1. Adattamento di un modello demografico e HIV/ART sottostante esistente che è stato sviluppato per lo studio PopART in discussione con il team di modellazione dell'HIV PopART
2. Adattare un modello di trasmissione della tubercolosi esistente in questo quadro per rappresentare gli interventi sulla tubercolosi in TREATS e contattare i dati sulla tubercolosi raccolti da PopART e TREATS
3. Adattamento di questo prodotto per generare dati di output ed eseguire analisi necessarie per la valutazione economica sanitaria dell'intervento per la tubercolosi

Componente 1. La trasmissione dell'HIV sarà modellata fenomenologicamente, con l'incidenza dell'HIV e i cambiamenti nella copertura dell'ART derivati ​​dalle stime della modellazione dell'HIV PopART per garantire un resoconto coerente dell'epidemiologia dell'HIV. Per facilitare ciò, la sottostante struttura demografica/HIV/ART (attualmente 81 categorie di età, 2 sessi, non infetti da HIV + 7 categorie CD4 per PLHIV e 4 durate di ART) e i parametri di storia naturale dell'HIV/ART saranno modificati per garantire la Il substrato del modello demografico/HIV/ART è in linea con l'approccio adottato nella modellazione dell'HIV PopART. L'obiettivo sarà riprodurre nel substrato del modello di tubercolosi i modelli di infezione da HIV per età e sesso e le distribuzioni stimate della conta delle cellule CD4 e del tempo dall'inizio dell'ART, che influenzano fortemente il rischio di tubercolosi, per catturare l'influenza della PopART Interventi sull'HIV sull'incidenza della tubercolosi.

Componente 2. Il modello di trasmissione della tubercolosi seguirà le strutture del modello stabilito (compresa l'infezione latente della tubercolosi, le vie rapide e lente di progressione verso la malattia, la reinfezione e la progressione, l'aumento dei rischi di recidiva dopo il trattamento) e si posizionerà in cima all'HIV/demografico livello, che rappresenta l'aumento dei rischi di progressione della tubercolosi a causa dell'immunocompromissione correlata all'HIV (ad es. collegando il rischio di tubercolosi alla conta dei CD4 e al tempo di ART). Lo stato HIV/ART influenzerà anche la storia naturale della malattia tubercolare. Il modello sarà inoltre modificato per includere gli aspetti di ricerca di casi attivi di TB di PopART e per includere una probabilità che contatti i dati di routine e i dati raccolti attivamente (prevalenza della malattia, incidenza dell'infezione).

Componente 3. Da utilizzare per le proiezioni e la valutazione economica sanitaria, verranno generati risultati aggiuntivi per, in primo luogo, stimare i benefici per la salute incrementali delle future infezioni da tubercolosi evitate in termini di anni di vita aggiustati per la disabilità (DALY), in secondo luogo, stimare i risparmi sui costi sanitari dovuti alle infezioni da tubercolosi evitate e, in terzo luogo, stimare i costi incrementali della ricerca attiva di casi per la tubercolosi nel contesto dell'UTT proiettato nel futuro. Inoltre, il modello dovrà essere modificato per proiettarsi oltre la fine dell'intervento ed essere reso abbastanza flessibile da considerare altri contesti.

Ci sarà uno sforzo continuo per raccogliere e analizzare i dati di processo e di risultato da PopART e TREATS per l'uso nella modellazione.

Sarà intrapreso un lavoro di revisione della letteratura per generare dati per la modellazione e per informare la valutazione economica. Questo si concentrerà su due aree: letteratura epidemiologica recente che informa sulla storia naturale della tubercolosi per le persone in ART; e successivamente le caratteristiche epidemiologiche di altri contesti identificati come rilevanti per generalizzare i risultati oltre le comunità PopART.

3.5 Analisi costo-efficacia (CEA).

La premessa di base del CEA di TREATS è fornire informazioni importanti ai decisori sui seguenti due aspetti:

• Vale la pena implementare una combinazione di UTT per l'HIV insieme alla ricerca attiva di casi per la tubercolosi rispetto alle cure standard, in Sudafrica e Zambia, ma anche in altri paesi ad alto tasso di endemicità?
• Ci sono economie di scopo nel fornire congiuntamente UTT e ricerca attiva dei casi per la tubercolosi rispetto al solo UTT per l'HIV?

Le analisi epidemiologiche ed economiche saranno strettamente integrate. Il CEA adotterà una prospettiva di "sistemi sanitari" e includerà tutti i costi ei benefici associati alla fornitura di cure per l'HIV e la tubercolosi. I risultati saranno valutati in termini di infezioni da tubercolosi e DALY evitati e saranno proiettati nel futuro.

3.5.1 Dati CEA.

Il calcolo dei costi e dei benefici utilizzerà i dati primari raccolti dalle strutture del servizio sanitario, dati e risultati di altri studi sui costi che sono già stati implementati e fonti di letteratura pubblicate.

I costi economici saranno raccolti tramite un approccio di micro-costing dal basso verso l'alto dai dati sulle spese di intervento di Zambart e dei partner di attuazione, e confrontati con i costi a livello di struttura della prevenzione dell'HIV e della tubercolosi nell'ambito dello Standard di cura. I componenti dei costi considerati sono stipendio, kit di test (Xpert), altre attrezzature e viaggi. I risultati di uno studio time-and-motion condotto sotto HPTN071(PopART) stimeranno il tempo trascorso dai CHiP sulla componente TB.

Il TREATS CEA raccoglierà i costi delle strutture sanitarie per la fornitura di servizi per la tubercolosi in alcune delle strutture sanitarie sia in Zambia che in Sud Africa, per garantire una buona rappresentanza. L'obiettivo dell'indagine sui costi a livello di struttura è stimare i costi unitari per paziente all'anno dei tipici test e trattamenti correlati alla tubercolosi. In entrambi i paesi, due strutture delle comunità di controllo di PopART e 1 struttura delle comunità di intervento saranno scelte in base a criteri predefiniti. I costi delle strutture sanitarie per le cure correlate all'HIV sono già stati raccolti nell'ambito di PopART da tutte le strutture sperimentali.

Dalle strutture esaminate verranno raccolti i costi per la prevenzione secondo lo standard di cura (come il tracciamento dei contatti domestici e la fornitura di IPT) e i componenti considerati sono lo stipendio, i kit di test e l'IPT. I costi della cura dei malati di tubercolosi in tutte le fasi della malattia saranno raccolti anche dalle strutture sanitarie, per calcolare i costi sanitari risparmiati delle infezioni da tubercolosi evitate. Le spese condivise per attrezzature, edifici e spese generali generali saranno ripartite per la prevenzione e la cura della tubercolosi in base ai dati sull'attività. Saranno stimate le stime dei costi unitari del costo per persona testata e del costo per caso di tubercolosi identificato. I costi delle cure per la tubercolosi resistente ai farmaci, al di fuori delle strutture sanitarie esaminate, come le unità sanitarie terziarie, saranno raccolti da fonti di dati secondarie.