Proyecto de Reducción de la Tuberculosis a Través de TAR y Detección de Tuberculosis (TREATS)

1. OBJETIVOS Y DISEÑO DEL ESTUDIO El objetivo general de este proyecto es medir el impacto de una intervención combinada de TB/VIH de detección de TB a nivel poblacional, combinada con pruebas y tratamiento universales (UTT) para el VIH, realizada durante 4 años, sobre la TB incidencia, prevalencia e incidencia de la infección tuberculosa.

1.1 Los objetivos del estudio

1. Comparar el impacto en la población de una intervención combinada de TB/VIH de detección de tuberculosis a nivel poblacional, combinada con pruebas y tratamiento universales (UTT) para el VIH en:

   a. La prevalencia de la enfermedad de TB en una muestra seleccionada al azar de individuos ≥15 años b. La incidencia de infección con TB en una cohorte seleccionada al azar de adolescentes y adultos jóvenes (15-24 años) c. El efecto sobre la incidencia notificada de TB pulmonar confirmada bacteriológicamente en los participantes de la cohorte de población del ensayo original HPTN071 de 18 a 44 años de edad durante los últimos 24 meses de seguimiento (2017-2018) d. El efecto sobre las tasas de notificación de casos de TB pulmonar confirmados bacteriológicamente entre adultos (≥18 años) que residen en las comunidades de estudio, durante el período 2017-2018 e. Las características clínicas y los resultados del tratamiento de los casos de TB pulmonar confirmados bacteriológicamente en participantes de la cohorte de población de 18 a 44 años durante 36 meses. f. Las características clínicas y los resultados del tratamiento de los casos de tuberculosis pulmonar confirmados bacteriológicamente entre adultos (≥18 años) que residen en las comunidades de estudio durante más de 60 meses (2014-2018)

2. Comprender el camino hacia el impacto de la intervención combinada de TB/VIH de PopART en la TB midiendo el rendimiento de la detección de casos por estado serológico, el cambio en las notificaciones de TB y la incidencia de TB informada.

3. Utilizar métodos cualitativos para evaluar la entrega de las intervenciones PopART:

   1. describir el estigma de la TB y la comprensión popular de la TB entre los miembros de la comunidad basándose en datos longitudinales (2004-18) de las comunidades seleccionadas
   2. describir la experiencia de los pacientes con TB diagnosticada y sus hogares en los sitios de intervención y control, y la intervención en el hogar y los servicios estándar de los centros de atención médica

4. Utilizar modelos matemáticos para evaluar:

   a. El efecto de los diferentes componentes de la intervención PopART (TAR universal y tamizaje de TB) sobre el impacto en TB b. El impacto proyectado de esta intervención sobre la TB en otros entornos y qué factores influyen en esto

5. Usar métodos de análisis económico combinados con modelos matemáticos para medir la rentabilidad de la intervención PopART en términos de su impacto en la TB
6. Evaluar métodos más nuevos para medir el impacto de las intervenciones de salud pública sobre la TB a. Evaluar el papel de QuantiFERON® Gold Plus en la evaluación del impacto epidemiológico de las intervenciones de TB en la infección por TB b. Evaluar nuevos biomarcadores para evaluar los predictores de progresión de la infección por M. tuberculosis a enfermedad activa ("TB incipiente") c. Comparar un método novedoso para medir la prevalencia de la enfermedad de TB activa, incluido Xpert® MTB/RIF Ultra combinado con radiografía de tórax digital asistida por computadora (CAD4TB), con métodos tradicionales en términos de costos y eficiencia
7. Aumentar la capacidad de los sitios de campo africanos para realizar grandes ensayos aleatorios por conglomerados a través de la colaboración sur-sur y norte-sur.

8. Para informar la política global:

   a. Sobre los costos y la efectividad de la intervención PopART para el control de la TB b. Sobre estrategias para medir la carga de TB a nivel poblacional

9. Sensibilizar a los investigadores, financiadores, administradores de programas y la sociedad civil sobre el impacto de una intervención combinada de TB/VIH de detección de TB a nivel poblacional y pruebas y tratamiento universales del VIH para informar enfoques futuros para abordar la TB de manera efectiva.

1.2 El diseño del estudio

El ensayo HPTN 071 (PopART) es un ensayo aleatorizado por grupos emparejado de tres brazos de prevención combinada del VIH que incluye pruebas y tratamientos universales para el VIH (UTT) que se lleva a cabo en 21 comunidades en Zambia y Sudáfrica. El resultado primario es la incidencia del VIH a nivel comunitario medida en una cohorte seleccionada al azar de aproximadamente 40 000 adultos (cohorte de población HPTN071). El ensayo está patrocinado por DAIDS y se gestiona a través de la Red de Ensayos de Prevención del VIH (HPTN). Registro de ensayos ClinicalTrials.gov NCT01900977.

El proyecto TREATS está anidado dentro de la prueba HPTN 071 (PopART). El HPTN071 tenía dos brazos de intervención (brazo A y B) que diferían en que ambos tenían la misma intervención comunitaria (ver a continuación), pero en el brazo A, las personas con VIH positivo recibieron TAR universal independientemente del recuento de CD4, mientras que en el brazo B las pautas nacionales sobre el recuento de CD4 fueron usados. Durante el ensayo, los umbrales para el comienzo del TAR cambiaron de tal manera que el TAR universal, independientemente del recuento de CD4, se proporciona en todos los brazos del ensayo.

La aleatorización de las 21 comunidades (grupos) para el ensayo HPTN071 se realizó mediante el emparejamiento de trillizos. Dentro de cada triplete, se asignó aleatoriamente una comunidad a cada uno de los tres brazos del estudio, utilizando un proceso de aleatorización restringida para garantizar el equilibrio en las covariables clave. Las comunidades se combinaron en trillizos por geografía y prevalencia estimada del VIH de referencia. La aleatorización se realizó en una ceremonia pública en 2013. Por razones prácticas, no hay cegamiento de qué grupo está en qué brazo de intervención, sin embargo, el personal de laboratorio que analiza muestras biológicas para los resultados primarios está cegado al brazo del estudio, y los investigadores están cegados a los datos de resultado más allá del valor inicial.

2. INTERVENCIÓN DEL ESTUDIO

2.1 Intervención

La intervención HPTN071 (PopART) (brazo A) consiste en un paquete de actividades de prevención de TB/VIH combinadas, que incluyen la búsqueda activa de casos (ACF) para TB y prueba y tratamiento universal (UTT) para VIH. La intervención fue realizada durante un período de cuatro años por trabajadores comunitarios de la salud llamados proveedores comunitarios de atención del VIH (CHiP) que eran responsables de una zona de su comunidad. Fueron de puerta en puerta dentro de su zona asegurándose de que todos los miembros de la población tuvieran acceso a mensajes de prevención del VIH y la TB, detección anual de síntomas de TB, pruebas de detección del VIH y de infecciones de transmisión sexual, condones, derivación a la circuncisión médica masculina voluntaria y, en el caso del VIH. individuos positivos, derivación a atención y TAR independientemente del recuento de CD4. Durante cada visita anual, se examinó a cada miembro de la comunidad para detectar síntomas de TB y se tomaron muestras de esputo de todos los que presentaban síntomas para el diagnóstico de TB, y se analizaron con Xpert® MTB/RIF (Cepheid, Sunnyvale, CA) en personas con VIH- positivo y microscopía de frotis para aquellos que eran VIH negativos. Se realizó un seguimiento de todas las personas sintomáticas para garantizar que los resultados estuvieran disponibles y se hicieron las derivaciones correspondientes para una mayor investigación si fuera necesario. Los casos diagnosticados de TB fueron remitidos a la atención a través de los establecimientos de atención de la salud del gobierno (HCF, por sus siglas en inglés) de rutina y fueron tratados con regímenes estándar de TB de 6 meses para la TB sensible a los medicamentos y remitidos para tratamiento de acuerdo con las pautas nacionales si tenían una enfermedad resistente a los medicamentos. Todo el tratamiento de TB fue proporcionado por HCF del gobierno. Todas las personas VIH positivas que acudieron a la clínica para recibir atención del VIH fueron examinadas para detectar la TB mediante una evaluación de síntomas, y las personas sintomáticas fueron evaluadas utilizando Xpert® MTB/RIF de acuerdo con la política nacional estándar, y se les ofreció terapia preventiva con isoniazida (IPT) si estaban no sintomático. Los CHiP recopilaron datos sobre la aceptación de la intervención (datos CHiP).

La intervención HPTN071 (PopART) en el brazo B fue la misma que en el brazo A, que consiste en un paquete de combinación de actividades de prevención de TB/VIH, incluida la búsqueda activa de casos (ACF) para TB y UTT para VIH en la comunidad. A diferencia del brazo A, en el brazo B se utilizaron las directrices nacionales sobre el recuento de CD4 para el inicio del TAR. Durante el ensayo, los umbrales para el comienzo del TAR cambiaron de un recuento de 500 CD a un recuento de 350 CD y luego, en 2016, al TAR universal, independientemente del recuento de CD4.

2.2 Estándar de atención

Las comunidades del brazo C de atención estándar tenían acceso a los servicios de pruebas del VIH (generalmente en el centro de salud), atención del VIH y suministro de TAR de acuerdo con las pautas nacionales, que desde mediados de 2016 incluye el inicio del TAR independientemente del recuento de CD4. La búsqueda de casos de TB es "pasiva", es decir, depende de que las personas presenten síntomas en el centro de salud. Los diagnósticos de TB se realizaron de acuerdo con las pautas nacionales, incluido Xpert®TB/RIF para aquellos que eran VIH positivos. Todos los casos diagnosticados de TB fueron tratados como en el brazo de intervención. El tamizaje y la prevención de la TB en las clínicas de atención del VIH se mantuvieron como están en el brazo de intervención.

3. PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO

3.1 Cohorte de infección

El estudio se llevará a cabo en las comunidades del 7 brazo A (intervención) y en las comunidades del 7 brazo C (estándar de atención) del ensayo HPTN071 (PopART). Se reclutará una cohorte de 300 adolescentes y adultos jóvenes (15-24 años) en cada comunidad (total 4200).

3.1.1 Muestreo/reclutamiento de la cohorte de infección

En 2013 se registró la ubicación de todos los hogares de la comunidad. Esto proporciona un marco de muestreo para la selección de hogares. El área de la comunidad de estudio se subdividirá en bloques donde cada bloque consistirá en aproximadamente 40 hogares en Zambia y aproximadamente 55 hogares en Sudáfrica, sobre la base de que se espera que esto resulte en un promedio de ~15 personas de 15 a 24 años de edad inscritas en cada bloque en ambos países. Los bloques se visitarán en un orden aleatorio. Se visitará un número esperado de 20 manzanas para alcanzar el tamaño de muestra requerido en cada comunidad con un mínimo de 10 manzanas y muestreo estratificado (habiendo dividido cada comunidad en "zonas") para asegurar una buena representación geográfica.

Todos los hogares dentro de un bloque son elegibles y serán abordados mediante un enfoque puerta a puerta. Después de la explicación del estudio, se pedirá permiso al adulto responsable para enumerar a todos los miembros del hogar. Los miembros del hogar de 15 a 24 años de edad que han vivido en la comunidad durante 2 años o más y esperan/planean ser residentes durante al menos 9 meses por año calendario durante los próximos 2 años, reciben una tarjeta de invitación y son invitados para participación en el estudio.

Reclutamiento

Las personas elegibles que respondan a nuestra invitación serán atendidas en su hogar, en un sitio central para cada comunidad, que puede ser el centro de salud local o algún otro sitio de investigación clínica o en un lugar conveniente acordado mutuamente. En este sitio se proporcionará más información sobre el estudio, se confirmará la elegibilidad y se podrá proporcionar el consentimiento informado y el asentimiento.

Los participantes mayores de 18 años proporcionarán su consentimiento por escrito. Las personas menores de 18 años proporcionarán su consentimiento por escrito y necesitarán el consentimiento por escrito de sus padres o tutores antes de participar en el estudio.

3.1.2 Procedimientos y Actividades

Evaluación de referencia

1. Asistentes de investigación (RA) capacitados administrarán un cuestionario estructurado a los jóvenes que den su consentimiento, que incluirá información sobre datos sociodemográficos, antecedentes previos de TB y VIH, factores de riesgo de TB y VIH y redes sociales. La información del localizador, incluidos los números de contacto del participante y su familia, se tomará para facilitar las llamadas de contacto a mitad de año.
2. Se tomarán medidas físicas de altura y peso.
3. Se realizará una prueba de detección de síntomas de TB y Xpert MTB/RIF en muestras de esputo proporcionadas para todos los participantes sintomáticos.
4. Se extraerán hasta 15 ml de sangre para pruebas, incluida la prueba QFT Plus, la prueba de VIH y para el almacenamiento para pruebas adicionales de biomarcadores de TB u otros patógenos respiratorios.
5. Cualquier participante que dé positivo en QFT Plus al inicio del estudio será evaluado por el personal del estudio para detectar la enfermedad de TB activa, y se le asesorará sobre su necesidad de terapia preventiva con isoniazida (IPT), que actualmente se ofrece a las personas con VIH positivo.
6. Se alentará a todos los participantes a aceptar la prueba del VIH utilizando pruebas rápidas según las pautas nacionales al inicio y durante el período de seguimiento. Cualquier recién diagnosticado VIH positivo será vinculado a la atención de TAR.
7. IPT se ofrecerá de acuerdo con las pautas nacionales.

Hacer un seguimiento

Se pedirá a todos los participantes que regresen para visitas de seguimiento en el mes 12 y 24.

Se educará a los participantes sobre los signos y síntomas de la TB y se les pedirá que regresen al sitio del estudio si se observa algún síntoma que sugiera TB. Se realizarán contactos de seguimiento para cualquier participante identificado como VIH positivo o diagnosticado con TB para garantizar que se haya producido la vinculación con la atención.

Procedimientos en las visitas de seguimiento a los 12 y 24 meses

1. Los participantes serán entrevistados mediante un cuestionario estandarizado que incluye actividades y redes sociales, así como contactos con TB.
2. A todos los participantes se les harán preguntas adicionales sobre la transmisión/rastreo de la TB y los patrones de contacto social.

2. A todos los participantes se les extraerá sangre para volver a realizar la prueba con QFT-plus y para almacenarla para otras pruebas como en la línea de base.

3. A los participantes también se les realizará una prueba de detección de TB, utilizando una prueba de detección de síntomas estándar y se les pedirá que proporcionen una muestra de esputo, para que podamos realizar la prueba de la enfermedad de TB utilizando Xpert MTB/RIF.

4. Se alentará a todos los participantes a aceptar la prueba del VIH mediante pruebas rápidas del VIH.

Cualquier participante que tenga TB o VIH en cualquier visita de seguimiento será derivado a la clínica para una evaluación y atención adicionales. A todos los participantes VIH+ se les tomará un recuento de CD4 en el HCF y se le preguntará al participante si el equipo de investigación puede tener acceso a los registros clínicos, incluidos los resultados de los recuentos de CD4 y las cargas virales del VIH. Cualquier participante identificado como VIH+ que asista al HCF también será derivado a IPT durante 6 meses según las pautas nacionales. Esto se dará en la clínica ART. Durante la visita del estudio, cualquier otro problema médico que encuentre el equipo de investigación será referido a los servicios apropiados de HCF.

Se realizarán llamadas telefónicas de contacto entre visitas (por ejemplo, en los meses 6 y 18) para comprobar el paradero de los participantes y comprobar que se encuentran bien. Se anticipa que esto reducirá las pérdidas durante el seguimiento.

Procedimientos de laboratorio

Se tomarán hasta 15 ml de sangre en cada visita para pruebas que incluyen la prueba Quantiferon Plus, la prueba del VIH y para el almacenamiento de pruebas adicionales para explorar los biomarcadores del huésped y Mycobacterium tuberculosis (MTB) que pueden predecir la progresión a la enfermedad de TB activa, mejorar la enfermedad de TB/ diagnóstico de infecciones y monitorear la respuesta al tratamiento de la TB, y explorar el papel de diferentes infecciones virales en la etiología de la TB.

3.2 Encuesta de prevalencia

La recopilación de datos se implementará en los dos países en todas las comunidades de TREATS 21 en los brazos A, B y C a partir de 2019. En cada comunidad aproximadamente en los brazos A y B se inscribirán aproximadamente 2000 personas y 4000 personas en el brazo C.

3.2.1 Muestreo/Reclutamiento de Participantes de la Encuesta de Prevalencia.

Las 21 comunidades consisten en zonas censales, cada una con un estimado de 300-500 hogares y un estimado de ~1300 adultos (15 años y más) por zona. Las zonas censales se subdividirán aún más en "bloques", cada uno de los cuales incluye ~40-60 hogares, con 100-150 adultos (15 años y más). Los bloques se agruparán geográficamente para permitir un muestreo estratificado, lo que garantizará una buena cobertura geográfica de toda la comunidad. Los bloques se muestrearán aleatoriamente, con muestreo estratificado, y luego todos los hogares dentro de un bloque de muestreo serán elegibles para su inclusión en el estudio hasta que se alcance el tamaño de muestra objetivo de 2000 para los brazos A y B y 4000 participantes para el brazo C en el diferentes comunidades.

Reclutamiento

En el centro de cada zona censal, se instalará un sitio de campo móvil (MFS) donde se colocará la plataforma OneStopTB (un camión que contiene un instrumento digital de rayos X y Xpert®) y se instalarán carpas para realizar los diferentes procedimientos de encuesta. Se realizarán actividades de movilización comunitaria para sensibilizar a los miembros de la comunidad y luego se enumerará cada zona seleccionada cuadra por cuadra. El empadronamiento se realizará mediante desplazamientos casa por casa de manera sistemática para cubrir todas las viviendas de las manzanas seleccionadas. En cada hogar se listarán todos los elegibles para la encuesta de prevalencia de TB (residentes y edad ≥15 años). Los elegibles serán invitados al MFS. En este sitio se proporcionará más información sobre el estudio y se confirmará la elegibilidad.

Los participantes mayores de 18 años proporcionarán su consentimiento por escrito. Las personas menores de 18 años proporcionarán su consentimiento por escrito y necesitarán el consentimiento por escrito de sus padres o tutores antes de participar en el estudio.

3.2.2 Procedimientos y Actividades

A todos los participantes inscritos, luego del consentimiento/asentimiento, se les hará una serie de preguntas para determinar las características sociodemográficas y otras características clave de la población encuestada para el análisis. Los factores individuales pueden incluir el tabaquismo, el alcohol, la educación, el estado civil, el historial de trabajo en las minas, ser un trabajador de la salud. También se incluirán preguntas sobre el estigma de la TB, así como preguntas sobre la prueba del VIH, el estado del VIH, el uso de TAR y la exposición a la intervención PopART. El estatus socioeconómico también se determinará a nivel de hogar. Usando una tarjeta de invitación con código de barras, todos los participantes inscritos serán invitados a la prueba de detección de TB en el MFS.

A su llegada al MFS, los participantes iniciarán sesión en la recepción utilizando el código de barras donde se verificará su identidad y elegibilidad, luego de lo cual se realizará la detección de TB. La detección de TB consistirá en la detección de síntomas y una radiografía de tórax para todos los participantes inscritos. Se harán preguntas detalladas sobre el comportamiento de búsqueda de salud a todos aquellos que informen síntomas. Las imágenes digitales de rayos X de tórax (CXR) se leerán automáticamente usando CAD4TB, un producto de software que toma una sola radiografía de tórax frontal como entrada, en forma de imagen DICOM, y produce varias salidas.

Todas las personas que tienen una prueba de detección de síntomas positiva y/o una radiografía de tórax anormal (según su puntaje CAD4TB) son elegibles para el examen de esputo. Los participantes que se nieguen a someterse a una radiografía de tórax o a un examen de síntomas serán automáticamente elegibles para esputo. A todos los esputos elegibles se les pedirá que proporcionen muestras de esputo para el diagnóstico de TB utilizando Xpert® MTB/RIF. La prueba Xpert se llevará a cabo en el camión móvil por técnicos capacitados y los resultados deberían estar disponibles dentro de las 2 horas. Todas las personas diagnosticadas con TB después de las pruebas de confirmación serán derivadas al centro de salud más cercano para iniciar el tratamiento/vincularse a la atención, siguiendo las pautas nacionales de tratamiento de la TB del país. Se necesitan pruebas de confirmación en un entorno de encuesta de prevalencia de TB para evitar resultados falsos positivos dado el nivel más bajo de prevalencia de TB que el entorno clínico de rutina. En caso de resultados erróneos, se repetirá la prueba.

A todos los participantes se les ofrecerán pruebas de asesoramiento sobre el VIH utilizando pruebas rápidas según el protocolo estándar en el sitio de campo móvil. Aquellos con un estado positivo de VIH conocido no serán reexaminados. Cualquier recién diagnosticado VIH positivo será vinculado a la atención de TAR.

A los participantes que viven con el VIH y a cualquier recién diagnosticado seropositivo se les pedirá permiso para tomar muestras de sangre por punción digital para las pruebas de carga viral y la secuenciación del VIH para el análisis filogenético y de resistencia a los medicamentos del VIH. Se analizarán otros virus, como el virus de la hepatitis C, así como el VIH.

El equipo de investigación se asegurará de que los resultados de la CXR se devuelvan a los participantes. Esto puede ser en tiempo real o potencialmente según lo solicite el participante a través de una ruta diferente para aquellos que no desean esperar los resultados de su CXR. Estos resultados pueden ser devueltos al participante mientras asiste a una segunda visita, a través de una visita domiciliaria por parte del equipo de investigación o por mensaje de texto.

Para garantizar que otros hallazgos en los pulmones además de la TB se aborden adecuadamente, un radiólogo experimentado leerá todas las imágenes con una puntuación CAD4TB alta (que se confirmará después del piloto) en una ubicación central a través de telelectura para investigar si es necesario derivar. para otras afecciones pulmonares además de la TB. Las referencias se realizarán al HCF apropiado más cercano según los hallazgos. Cualquier participante que no asista al seguimiento clínico será controlado por el equipo de investigación dentro de las 2 a 4 semanas posteriores a la prueba.

3.3 Estudios de ciencia de implementación

3.3.1 Análisis de datos secundarios

El análisis de datos secundarios utilizará dos fuentes de datos:

• Datos de notificación de casos de TB de rutina (mantenidos en registros de TB y que contienen información sobre todos los pacientes que comienzan el tratamiento de TB, incluidos los resultados de microbiología, el estado del VIH y los resultados del tratamiento), para todos los adultos que residen en las comunidades Pop-ART (N = 330,000) desde 2014- 2018.
• Datos de cohortes de población (N=28.000) vinculados a datos de notificación de casos de TB. Los datos detallados a nivel individual se recopilan anualmente en la cohorte, durante aproximadamente 36 meses de seguimiento para cada participante (entre 2014 y 2018). En cada visita, se pregunta a los miembros de la cohorte si han comenzado el tratamiento de la TB en el año anterior y, de ser así, se obtienen los números únicos de identificación de casos de TB de las tarjetas de los pacientes. Los datos de la cohorte de población se vincularán a los datos de notificación de casos de TB, lo que permitirá verificar todos los diagnósticos de TB en la cohorte y determinar los resultados microbiológicos y los resultados del tratamiento de la TB.

Recopilación y gestión de datos: se recopilarán datos de notificación de casos de TB entre el 01/2011 y el 12/2018, con resultados del tratamiento hasta el 06/2019. Esto permite investigar las tendencias históricas y los datos durante e inmediatamente después de la intervención PopART. Los datos de cohortes de población se vincularán con los datos de notificación de casos de TB. Se generarán y utilizarán conjuntos de datos anónimos (datos de cohortes de población vinculados a datos de notificación de casos de TB y datos generales de notificación de casos de TB) para abordar los objetivos del estudio.

Como parte de HPTN071, los datos sobre la aceptación de la intervención en los sitios de intervención solo se capturan electrónicamente y se resumen anualmente. Estas medidas del proceso de intervención se utilizarán para documentar cómo la adopción de la intervención, especialmente la detección y el diagnóstico de TB, varía entre las comunidades y para explorar la asociación entre estas medidas y las tasas de notificación de casos de TB a nivel comunitario. Además, las medidas del proceso de intervención se analizarán por edad, género y otras características sociodemográficas para explorar las desigualdades en la aceptación/distribución de la intervención por parte de diferentes grupos de población.

3.3.2 Estudios Cualitativos

Los estudios cualitativos se llevarán a cabo tanto en Zambia como en Sudáfrica.

Se realizarán las siguientes actividades:

• Entrevistas semiestructuradas con personas de ≥18 años y sus hogares que forman parte de una cohorte cualitativa existente para explorar la relación entre la TB y el VIH, la comprensión popular de la TB, las opciones para manejar la TB, el estigma de la TB y las implicaciones de los casos de TB perdidos. Las ciencias sociales PopART establecieron una cohorte que representa diferentes decisiones y resultados relacionados con el VIH (realizar la prueba/no realizar la prueba, VIH negativo/VIH positivo, personas que viven con (PVVIH) en tratamiento/PVVIH que no están en tratamiento) y diferentes grupos de género y edad. equipo de 2016-2018. Aproximadamente 8 personas en la comunidad de un brazo A y C por país (n=32) y sus hogares serán revisados ​​y se les harán preguntas específicas sobre la TB.
• Entrevistas semiestructuradas con partes interesadas que brindan servicios de TB, para determinar los servicios de TB disponibles (brazo A y C), incluida una perspectiva histórica de la historia de los servicios de TB en cada sitio en particular. Los investigadores trabajarán en estrecha colaboración con el equipo de participación comunitaria para esta actividad.
• Discusiones de grupos focales con 10-12 proveedores comunitarios de atención del VIH (CHiP) en cada sitio del brazo A (n = 84 aproximadamente), para documentar retrospectivamente sus experiencias de prestación de servicios de TB dentro de la intervención PopART más amplia y con comunidades particulares.
• Entrevistas en profundidad con personal clave de TB para describir su experiencia con la prestación de servicios de TB y el papel de otras partes interesadas (n=14; brazo A y C).
• Entrevistas en profundidad con pacientes con TB y sus hogares en los sitios de intervención (n=49 - 7 por sitio del brazo A en ambos países). Se realizarán entrevistas en profundidad utilizando técnicas participativas que incluyen mapas corporales y gráficos de red (para vías de movilidad y TB) para determinar el papel de los CHiP, la experiencia del paciente de enfermarse de TB y los facilitadores y barreras para el diagnóstico y tratamiento desde un hogar. y la perspectiva del paciente.
• Entrevistas en profundidad con pacientes con TB y sus hogares diagnosticados a través de la búsqueda pasiva de casos (estándar de atención a nivel de establecimiento de salud) en establecimientos de salud en sitios de intervención (n=49 - 7 por sitio del brazo A en ambos países). La herramienta de investigación será similar a la entrevista comparativa de los diagnosticados a través de CHiP, pero explorará, más bien, el papel del establecimiento de salud y otros servicios. Los pacientes con TB serán identificados a través de los servicios de TB en el establecimiento de salud y en cada sitio se buscará reclutar un rango de grupos de edad y género (mayores de 18 años). Los investigadores preguntarán a los pacientes con TB si pueden acompañarlos a casa y entrevistarlos a ellos y a los miembros de su familia en casa.

3.4 Modelado matemático

El software del modelo se desarrollará a través del proyecto como un paquete R de código abierto, con el modelo central de transmisión compartimental determinista escrito en Fortran 90.

Hay tres componentes principales en el trabajo de desarrollo de este modelo:

1. Adaptación de un modelo subyacente demográfico y de VIH/ART existente que se ha desarrollado para el ensayo PopART en discusión con el equipo de modelado de VIH de PopART
2. Adaptar un modelo de transmisión de TB existente en este marco para representar las intervenciones de TB en TREATS, y contactar los datos de TB recopilados por PopART y TREATS
3. Adaptar este producto para generar datos de salida y realizar los análisis necesarios para la evaluación económica de la salud de la intervención de TB

Componente 1. La transmisión del VIH se modelará fenomenológicamente, con la incidencia del VIH y los cambios en la cobertura del TAR derivados de las estimaciones del modelo de VIH PopART para garantizar una descripción coherente de la epidemiología del VIH. Para facilitar esto, la estructura demográfica/VIH/TAR subyacente (actualmente 81 categorías de edad, 2 sexos, no infectados por el VIH + 7 categorías CD4 para PVVIH y 4 duraciones de TAR) y los parámetros de la historia natural del VIH/TAR se modificarán para garantizar que El sustrato del modelo demográfico/VIH/ART se alinea con el enfoque adoptado en el modelado PopART HIV. El enfoque estará en reproducir en el sustrato del modelo de TB los patrones de infección por VIH por edad y sexo, y las distribuciones estimadas del recuento de células CD4 y el tiempo desde el inicio del TAR, que influyen fuertemente en el riesgo de TB, para capturar la influencia del PopART. Intervenciones del VIH sobre la incidencia de la TB.

Componente 2. El modelo de transmisión de la TB seguirá las estructuras del modelo establecido (incluida la infección latente de la TB, las rutas rápidas y lentas de progresión a la enfermedad, la reinfección y la progresión, mayores riesgos de recaída después del tratamiento) y se ubicará en la parte superior de la demografía/VIH. capa, lo que explica el aumento de los riesgos de progresión de la TB debido al compromiso inmunitario relacionado con el VIH (es decir, relacionando el riesgo de TB con el conteo de CD4 y el tiempo en TAR). El estatus de VIH/TAR también afectará la historia natural de la enfermedad de TB. El modelo también se modificará para incluir los aspectos de búsqueda activa de casos de TB de PopART, y para incluir una probabilidad que contacte los datos de rutina y los datos recopilados activamente (prevalencia de la enfermedad, incidencia de la infección).

Componente 3. Se generarán productos adicionales que se utilizarán para las proyecciones y la evaluación económica de la salud para, primero, estimar los beneficios de salud incrementales de futuras infecciones de TB evitadas en términos de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), segundo, estimar los ahorros en costos de atención médica debido a infecciones de TB evitadas, y tercero, estimar los costos incrementales de la búsqueda activa de casos de TB en el contexto de UTT proyectado en el futuro. Además, será necesario modificar el modelo para proyectarlo más allá del final de la intervención y hacerlo lo suficientemente flexible para considerar otros escenarios.

Habrá un esfuerzo continuo para recopilar y analizar datos de procesos y resultados de PopART y TREATS para su uso en el modelado.

Se llevará a cabo un trabajo de revisión de la literatura para generar datos para el modelado y para informar la evaluación económica. Esto se centrará en dos áreas: literatura epidemiológica reciente que informa sobre la historia natural de la TB para personas en TAR; y luego, las características epidemiológicas de otros entornos identificados como relevantes para generalizar los hallazgos más allá de las comunidades PopART.

3.5 Análisis de Costo-efectividad (CEA).

La premisa básica del CEA de TREATS es proporcionar información importante a los tomadores de decisiones sobre los siguientes dos aspectos:

• ¿Vale la pena implementar una combinación de UTT para el VIH junto con la búsqueda activa de casos de TB en comparación con la atención estándar, en Sudáfrica y Zambia, pero también en otros países con alta endemia?
• ¿Existen economías de alcance al proporcionar conjuntamente UTT y detección activa de casos para TB en comparación con solo UTT para el VIH?

Los análisis epidemiológicos y económicos estarán estrechamente integrados. El CEA adoptará una perspectiva de "sistemas de salud" e incluirá todos los costos y beneficios asociados con la provisión de atención para el VIH y la tuberculosis. Los resultados se valorarán en términos de infecciones de TB y AVAD evitados, y se proyectarán hacia el futuro.

3.5.1 Datos CEA.

El cálculo del costo y los beneficios utilizará datos primarios recopilados de los establecimientos de servicios de salud, datos y resultados de otros estudios de costos que ya se han implementado y fuentes de literatura publicadas.

Los costos económicos se recopilarán a través de un enfoque de micro costos de abajo hacia arriba a partir de los datos de gastos de intervención de Zambart y los socios implementadores, y se compararán con los costos a nivel de las instalaciones de la prevención del VIH y la tuberculosis según el Estándar de atención. Los componentes de costos considerados son salario, kits de prueba (Xpert), otros equipos y viajes. Los resultados de un estudio de tiempo y movimiento realizado bajo HPTN071 (PopART) estimarán el tiempo que los CHiP dedican al componente de TB.

TREATS CEA recopilará los costos de los establecimientos de salud para brindar servicios de TB en algunos de los establecimientos de salud en Zambia y Sudáfrica, para garantizar una buena representación. El objetivo de la encuesta de costos a nivel de establecimiento es estimar los costos unitarios por paciente por año de las pruebas y tratamientos típicos relacionados con la TB. En ambos países, se elegirán dos instalaciones de las comunidades de control de PopART y 1 instalación de las comunidades de intervención de acuerdo con criterios predefinidos. Los costos de los centros de salud de la atención relacionada con el VIH ya se han recopilado bajo PopART de todos los centros de prueba.

De las instalaciones encuestadas, se recopilarán los costos de prevención bajo el estándar de atención (como el rastreo de contactos en el hogar y la provisión de IPT), y los componentes considerados son salario, kits de prueba e IPT. Los costos de atención de pacientes con TB en todas las etapas de la enfermedad también se recopilarán de los centros de atención médica, para calcular los costos de atención médica ahorrados por las infecciones de TB evitadas. Los gastos compartidos en equipos, edificios y gastos generales generales se asignarán a la prevención y atención de la TB de acuerdo con los datos de la actividad. Se estimarán los costos unitarios del costo por persona analizada y el costo por caso de TB identificado. Los costos de la atención de la TB resistente a los medicamentos, fuera de los establecimientos de salud encuestados, como las unidades de atención terciaria de la salud, se obtendrán de fuentes de datos secundarias.