Kryoneurolyse for behandling av kroniske smerter hos pasienter med kneartrose

BAKGRUNN Smerte er hovedsymptomet ved kneartrose (OA) og resulterer i en betydelig mengde år med funksjonshemming, emosjonelle plager og har betydelige sosioøkonomiske konsekvenser. Spesielt kne-OA har en høy prevalensrate sammenlignet med andre typer OA, og er også til stede i befolkningen i yngre arbeidsfør alder. Behandlingen av kne-OA fokuserer vanligvis på smertelindring, men effekten av nåværende konservative behandlingsalternativer forblir små til moderate og de fleste er assosiert med bivirkninger. I mange tilfeller kan pasienter alternativt bli utsatt for delvis/total kneproteser (TKA). TKA anses å være en effektiv behandling for kneartrose i sluttstadiet, men mer enn 20 % av pasientene som får TKA opplever vedvarende og uendret smerte etter operasjonen. Ved å vurdere disse resultatene bør fokus være på lavrisiko, minimalt invasive terapier. Nye fremskritt innen kryoneurolyse er i så måte lovende. Kryoneurolyse har gjort det mulig å bruke lave temperaturer på en perkutan perifer målnerve, noe som forårsaker Wallerian degenerasjon. Dette har vist seg å gi smertelindring ved en rekke kroniske smertetilstander. Nylig har Radnovich et al. (2017) målrettet de genikulære nervene for å redusere smerte hos pasienter med kne-OA. Forfatterne rapporterte betydelig smertelindring hos pasienter med kne-OA i opptil 150 dager. Forfatterne rapporterte forventede bivirkninger, som var forbigående, med mild alvorlighetsgrad, som ikke krever ytterligere intervensjon. Disse resultatene kan tyde på at kryoneurolysebehandling er en sikker prosedyre, som kan redusere både smerte og symptomer hos pasienter med kne-OA. Ytterligere prospektive randomiserte kontrollerte studier, med tilstrekkelig kraft, er nødvendig for å bekrefte effektiviteten og sikkerheten til kryoneurolysebehandling hos pasienter med kne-OA.

I Danmark er det implementert et nevromuskulært treningsprogram (GLA:D), for behandling av OA i kne og hofte i klinisk praksis. Nyere studier viser at trening reduserer smerte og forbedrer funksjon hos personer med artrose i kne eller hofte. Til tross for disse rapportene forblir de gunstige effektene moderate med vanskeligheter med å opprettholde disse effektene ved langtidsoppfølging og inkluderer en betydelig seponeringsrate for pasienter som rapporterer høye smertenivåer. I denne linjen har blant annet smerter og muskelsvakhet blitt rapportert å være store barrierer for fysisk trening. Anvendelsen av kryoneurolysebehandling som en effektiv smertereduserende behandling før et standardisert treningsprogram kan kanskje gi betydelig smertelindring, noe som resulterer i forbedret etterlevelse, treningseffektivitet og langsiktige fordeler med begge terapiene.

Hovedmålet med det nåværende prosjektet er å bestemme effektiviteten av kryoneurolyse i dens foreslåtte evne til å redusere smerte hos pasienter med kneartrose. Det sekundære målet er å evaluere sikkerheten og effektiviteten til kryoneurolyse i dens evne til å forbedre resultatene i GLA:D-programmet for å potensielt forsinke eller unngå kirurgisk inngrep.

Vi antar at kryoneurolyse i kombinasjon med GLA:D vil være et trygt og effektivt terapeutisk alternativ med få bivirkninger for å redusere smerte hos pasienter med kneartrose og kan etterfølge kirurgisk inngrep.

PRØVEDESIGN Denne studien er en randomisert, kontrollert studie (RCT) designet for å teste effekten av kryoneurolysebehandling hos pasienter med kneartrose etterfulgt av et nevromuskulært treningsprogram (GLA:D). Pasientene vil bli randomisert i enten en kryoneurolyse intervensjonsgruppe (CRYO) eller en sham gruppe (SHAM) og vil bli vurdert ved baseline, 2 uker etter kryoneurolyse, post GLA;D og ved 6, 12 og 24 måneders oppfølging. Testene vil inkludere både pasientrapporterte utfall (PRO) og objektive funksjonsmålinger.

REKRUTTERING OG PRØVESTØRRELSE Pasienter med smerter og kne-OA bekreftet ved røntgen, henvises til GLA:D av sin fastlege før vurdering av operasjonskvalifikasjon ved sykehuset. Det pågående prosjektet skal rekruttere disse pasientene i samarbeid med utvalgte allmennleger i Region Syddanmark. Ifølge Region Syddanmark deltar i gjennomsnitt 270 pasienter i GLA:D-programmet hvert år. Basert på dette estimatet og vurderer kvalifikasjonskriteriene for å delta i det nåværende prosjektet, vil rekrutteringen fortsette i inntil 1 år.

Det planlagte antallet forsøksdeltakere er basert på antatt overlegenhet av kryoneurolysebehandlingen over kontroll. Estimering av utvalgsstørrelsen for en to-utvalgs middeltest med et signifikansnivå på 0,05, forutsatt et vanlig standardavvik (SD) på 30 i VAS smerteintensitetsscore, indikerer at for intensjon-å-behandle (ITT)-populasjonen, 74 individer kreves for å oppnå en styrke på minst 80 % for å etablere en minimal klinisk signifikant forskjell (MCSD) på 20 i VAS smerteskåre. MCSD og vanlig standardavvik er basert på tidligere funn med tilsvarende pasientgruppe og intervensjon. Med et forventet frafall på 20 % vil totalt 94 individer inkluderes i prosjektet, 47 i hver gruppe.

TILDELING OG BLINDING Randomisering vil bli utført som datagenerert blokkrandomisering med et 1:1 allokeringsforhold ved bruk av tilfeldige blokkstørrelser på 2, 4 og 6 i enten gruppe CRYO eller gruppe SHAM. Randomiseringsrestriksjonene vil ikke bli avslørt for å sikre at allokering skjules, og sekvensen vil bli utført av en ekstern medetterforsker.

For å ta hensyn til placeboeffekten og redusere risikoen for skjevhet, vil pasientene, terapeutene og dataansvarlig bli blindet for allokeringen. Blinding vil bli sikret ved å bruke en falsk prøvelse som inkluderer de samme prosedyrene som kryoneurolysebehandling, men uten frysetemperaturer. Dermed vil synlige merker som følge av prosedyrene i begge grupper være like.

INTERVENSJONER Diagnostisk nerveblokk. Alle pasienter som rapporterer en reduksjon på ≥ 50 % i VAS smerteskåre minst 15 minutter etter en diagnostisk nerveblokkering av de genikulære nervene.

Kryoneurolyse. Det nåværende prosjektet involverer den nye anvendelsen og testen av kryoneurolyse, i behandling av OA-relatert smerte. Begrunnelsen bak denne metoden er basert på tidligere rapporter som viser at lave temperaturforhold kan endre nervefunksjonen. Denne teknologien tillater reversibel ødeleggelse av nerver, også kjent som Wallerian degenerasjon, som forhindrer nervesignalering og potensielt lindre smerte og motorisk dysfunksjon ved en rekke medisinske tilstander. En sonde vil bli satt inn perkutant ved den fremre femorale kutane målnerven og den infrapatellære grenen av saphenusnerven veiledet av ultralydvisualisering for nøyaktig å bestemme plasseringen av nerven og for å ta hensyn til tilstøtende nevrovaskulære strukturer og variasjoner i anatomiske strukturer. Målstedene tegnes direkte på pasientens hud før behandling, og en dose lokalbedøvelse injiseres subkutant før behandling. Kryoneurolyse på hvert målsted krever 2-4 frysesykluser med en varighet på 3 minutter, og med tinesykluser mellom 20-40 sekunder. En temperatursonde settes inn ved siden av målnerven og kryoneurolysesonden for å sikre en kontrollert kjøleeffekt og kontrollere nerveskader. Den falske intervensjonen inkluderer en lignende prosedyre, men ved bruk av en falsk probe.

GLAD. SHAM og CRYO skal begge delta i GLA:D-programmet, som er et standard utdannings- og treningsprogram for pasienter med slitasjegikt i Danmark. Opplegget gjennomføres i grupper og med veiledning av erfaren fysioterapeut spesialisert på trening av muskel- og skjelettplager og har en varighet på 8 uker.

STATISTISKE METODER Behandlingsgruppene vil bli undersøkt for sammenlignbarhet basert på demografiske og prognostiske mål ved baseline. En Intention-To-Treat (ITT) analyse vil bli brukt for alle tildelte pasienter og en blandet effektmodell vil bli brukt på de kontinuerlige utfallsmålene for å bestemme effekten av kryoneurolysebehandling fra baseline til postbehandling og oppfølginger [Between groups factor : CRYO vs SHAM, innen grupper faktor: tid]. Modellen vil bruke robuste estimeringsmetoder for å redegjøre for uteliggere. Til slutt vil en tilnærming med flere imputasjoner bli brukt i tilfelle manglende data. Alle P-verdier < 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikante.

ETIKK OG BETYDNING Prosjektet vil bli utført i henhold til Helsinki-erklæringen og vil bli registrert i ClinicalTrials.gov. Prosjektet er godkjent av Regional komité for helseforskningsetisk for Syddanmark (S-20180089).

Kryoneurolyse kan potensielt gi et effektivt, trygt og minimalt invasivt alternativ for å behandle smerte hos OA-pasienter. De potensielle fordelene inkluderer økt funksjonskapasitet og livskvalitet som følge av betydelig smertelindring og forbedrede fordeler ved fysisk trening, som til slutt utsetter eller gjør kirurgisk inngrep unødvendig. Til slutt, et viktig perspektiv, er anvendelsen av kryoneurolyse på andre områder - som å håndtere smerte, relatert til kirurgi, for å forbedre rehabilitering.