Cryoneurolyse voor de behandeling van chronische pijn bij patiënten met knieartrose

ACHTERGROND Pijn is het belangrijkste symptoom bij artrose van de knie (OA) en resulteert in een aanzienlijk aantal jaren geleefd met handicap, emotionele stress en heeft aanzienlijke sociaaleconomische gevolgen. Vooral knieartrose heeft een hoge prevalentie in vergelijking met andere vormen van artrose, en komt ook voor bij de jongere beroepsbevolking. De behandeling van artrose van de knie is meestal gericht op pijnverlichting, maar de effecten van de huidige conservatieve behandelingsopties blijven klein tot matig en de meeste gaan gepaard met bijwerkingen. In veel gevallen kunnen patiënten als alternatief een gedeeltelijke/totale knieartroplastiek (TKP) ondergaan. TKA wordt beschouwd als een effectieve behandeling voor artrose in het eindstadium van de knie, maar meer dan 20% van de patiënten die een TKA krijgen, ervaart aanhoudende en onveranderde pijn na de operatie. Bij het beoordelen van deze resultaten moet de nadruk liggen op minimaal invasieve therapieën met een laag risico. Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van cryoneurolyse zijn in dat opzicht veelbelovend. Cryoneurolyse heeft het mogelijk gemaakt om lage temperaturen toe te passen op een beoogde percutane perifere zenuw, waardoor Walleriaanse degeneratie wordt veroorzaakt. Het is aangetoond dat dit pijnverlichting biedt bij een verscheidenheid aan chronische pijnaandoeningen. Onlangs hebben Radnovich et al. (2017) richtte zich op de geniculaire zenuwen om pijn bij patiënten met knieartrose te verminderen. De auteurs rapporteerden significante pijnverlichting bij patiënten met knieartrose gedurende maximaal 150 dagen. De auteurs rapporteerden verwachte bijwerkingen, die van voorbijgaande aard waren, met milde ernst, en geen verdere interventie vereisten. Deze resultaten zouden kunnen suggereren dat cryoneurolysebehandeling een veilige procedure is, die zowel pijn als symptomen bij patiënten met knieartrose kan verminderen. Verdere prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met voldoende power zijn nodig om de werkzaamheid en veiligheid van cryoneurolysebehandeling bij patiënten met artrose van de knie te bevestigen.

In Denemarken is een neuromusculair oefenprogramma (GLA:D) geïmplementeerd voor de behandeling van knie- en heupartrose in de klinische praktijk. Recente onderzoeken tonen aan dat lichaamsbeweging pijn vermindert en de functie verbetert bij mensen met knie- of heupartrose. Ondanks deze meldingen blijven de gunstige effecten matig, met moeilijkheden om deze effecten vast te houden bij follow-up op de lange termijn, en omvat een aanzienlijk aantal stopzettingen voor patiënten die hoge pijnniveaus melden. In deze lijn zijn onder meer pijn en spierzwakte gemeld als belangrijke belemmeringen voor lichaamsbeweging. De toepassing van een behandeling met cryoneurolyse als een effectieve pijnverminderende behandeling voorafgaand aan een gestandaardiseerd oefenprogramma zou wellicht een aanzienlijke verlichting van de pijn kunnen opleveren, resulterend in verbeterde therapietrouw, effectiviteit van de oefening en voordelen op de lange termijn van beide therapieën.

Het primaire doel van het huidige project is het bepalen van de effectiviteit van cryoneurolyse in het voorgestelde vermogen om pijn te verminderen bij patiënten met artrose van de knie. Het secundaire doel is om de veiligheid en effectiviteit van cryoneurolyse te evalueren wat betreft het vermogen om de resultaten in het GLA:D-programma te verbeteren om mogelijk chirurgische interventie uit te stellen of te vermijden.

Onze hypothese is dat cryoneurolyse in combinatie met GLA:D een veilige en effectieve therapeutische optie zal zijn met weinig bijwerkingen om pijn te verminderen bij patiënten met artrose van de knie en mogelijk na een operatieve ingreep.

PROEFOPZET Deze studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde studie (RCT) die is opgezet om de werkzaamheid te testen van behandeling met cryoneurolyse bij patiënten met knieartrose gevolgd door een neuromusculair oefenprogramma (GLA:D). De patiënten worden willekeurig toegewezen aan een cryoneurolyse-interventiegroep (CRYO) of een sham-groep (SHAM) en worden beoordeeld bij aanvang, 2 weken na cryoneurolyse, na GLA;D en bij follow-up na 6, 12 en 24 maanden. De tests omvatten zowel door de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO) als objectieve functionele metingen.

REKRUTERING EN STEEKPROEFGROOTTE Patiënten met pijn en knieartrose bevestigd door radiografie, worden door hun huisarts doorverwezen naar GLA:D voorafgaand aan de beoordeling van de geschiktheid voor chirurgie in het ziekenhuis. Het huidige project zal deze patiënten rekruteren in samenwerking met geselecteerde huisartsen in de regio Zuid-Denemarken. Volgens de regio Zuid-Denemarken nemen jaarlijks gemiddeld 270 patiënten deel aan het GLA:D-programma. Op basis van deze schatting en rekening houdend met de criteria om in aanmerking te komen voor deelname aan het huidige project, zal de werving maximaal 1 jaar duren.

Het geplande aantal proefdeelnemers is gebaseerd op de veronderstelde superioriteit van de cryoneurolysebehandeling ten opzichte van de controle. Het schatten van de steekproefomvang voor een gemiddelde test met twee steekproeven met een significantieniveau van 0,05, uitgaande van een gemeenschappelijke standaarddeviatie (SD) van 30 in VAS-pijnintensiteitsscores, geeft aan dat voor de intention-to-treat (ITT)-populatie, 74 individuen is vereist om een ​​power van ten minste 80% te verkrijgen om een ​​minimaal klinisch significant verschil (MCSD) van 20 in VAS-pijnscores vast te stellen. De MCSD en gemeenschappelijke standaarddeviatie is gebaseerd op eerdere bevindingen met een vergelijkbare patiëntengroep en interventie. Met een verwacht uitvalpercentage van 20% zullen in totaal 94 personen in het project worden opgenomen, 47 in elke groep.

TOEWIJZING EN BLINDING Randomisatie zal worden uitgevoerd als door de computer gegenereerde blokrandomisatie met een toewijzingsverhouding van 1:1 met behulp van willekeurige blokgroottes van 2, 4 en 6 in groep CRYO of groep SHAM. De randomisatiebeperkingen worden niet bekendgemaakt om verzwijging van de toewijzing te garanderen en de volgorde wordt uitgevoerd door een externe mede-onderzoeker.

Om rekening te houden met het placebo-effect en het risico op vertekening te verminderen, zullen de patiënten, therapeuten en gegevensbeheerders blind zijn voor de toewijzing. Blindering zal worden verzekerd door middel van een schijnproef die dezelfde procedures omvat als de behandeling met cryoneurolyse, maar zonder vriestemperaturen. Dus zichtbare markeringen als gevolg van de procedures in beide groepen zullen vergelijkbaar zijn.

INTERVENTIES Diagnostische zenuwblokkade. Alle patiënten rapporteerden een afname van ≥ 50% in VAS-pijnscores ten minste 15 minuten na een diagnostisch zenuwblokkade van de nervus genicularis.

Cryoneurolyse. Het huidige project betreft de nieuwe toepassing en test van cryoneurolyse bij de behandeling van OA-gerelateerde pijn. De grondgedachte achter deze methode is gebaseerd op eerdere rapporten die aantonen dat lage temperaturen de zenuwfunctie kunnen veranderen. Deze technologie maakt omkeerbare vernietiging van zenuwen mogelijk, ook bekend als Walleriaanse degeneratie, die zenuwsignalering voorkomt en mogelijk pijn en motorische disfunctie verlicht bij een aantal medische aandoeningen. Een sonde zal percutaan worden ingebracht bij de beoogde voorste femorale huidzenuw en infrapatellaire tak van de saphenale zenuw, geleid door ultrasone visualisatie om de locatie van de zenuw nauwkeurig te bepalen en rekening te houden met aangrenzende neurovasculaire structuren en variaties in anatomische structuren. De doellocaties worden voorafgaand aan de behandeling direct op de huid van de patiënt getekend, waarlangs voorafgaand aan de behandeling een dosis lokaal anestheticum subcutaan wordt geïnjecteerd. Cryoneurolyse op elke doellocatie vereist 2-4 bevriezingscycli met een duur van 3 minuten en met dooicycli tussen 20-40 seconden. Een temperatuursonde wordt naast de doelzenuw en cryoneurolyse-sonde ingebracht om een ​​gecontroleerd koelend effect te garanderen en zenuwbeschadiging te beheersen. De schijninterventie omvat een vergelijkbare procedure, maar met behulp van een schijnsonde.

BLIJ. SHAM en CRYO zullen beide deelnemen aan het GLA:D-programma, een standaard onderwijs- en oefenprogramma voor patiënten met artrose in Denemarken. Het programma wordt uitgevoerd in groepsverband en onder begeleiding van een ervaren fysiotherapeut gespecialiseerd in training van musculoskeletale aandoeningen en duurt 8 weken.

STATISTISCHE METHODEN De behandelingsgroepen zullen worden onderzocht op vergelijkbaarheid op basis van demografische en prognostische basismetingen. Er zal een Intention-To-Treat (ITT)-analyse worden gebruikt voor alle toegewezen patiënten en er zal een mixed-effects-model worden gebruikt op de continue uitkomstmaten om de effecten van cryoneurolysebehandeling te bepalen vanaf baseline tot nabehandeling en follow-ups [Between groups factor : CRYO vs SHAM, factor binnen groepen: tijd]. Het model zal robuuste schattingsmethoden gebruiken om rekening te houden met uitschieters. Ten slotte zal een meervoudige imputatiebenadering worden gebruikt in het geval van ontbrekende gegevens. Alle P-waarden < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

ETHIEK EN BETEKENIS Het project zal worden uitgevoerd volgens de verklaring van Helsinki en zal worden geregistreerd in ClinicalTrials.gov. Het project is goedgekeurd door de Regionale Commissie voor gezondheidsonderzoeksethiek voor Zuid-Denemarken (S-20180089).

Cryoneurolyse zou mogelijk een effectieve, veilige en minimaal invasieve optie kunnen zijn om pijn bij artrosepatiënten te behandelen. De potentiële voordelen zijn onder meer een grotere functionele capaciteit en kwaliteit van leven als gevolg van aanzienlijke pijnverlichting en verbeterde voordelen van lichaamsbeweging, waardoor chirurgische ingrepen uiteindelijk worden uitgesteld of overbodig worden. Ten slotte is een belangrijk perspectief de toepassing van cryoneurolyse op andere gebieden - zoals het beheersen van pijn, gerelateerd aan chirurgie, om revalidatie te verbeteren.