Kryoneurolys för behandling av kronisk smärta hos patienter med knäartros

BAKGRUND Smärta är det huvudsakliga symtomet vid knäartros (OA) och resulterar i ett betydande antal år med funktionshinder, känslomässigt lidande och har betydande socioekonomiska konsekvenser. Speciellt knä-OA har en hög prevalens jämfört med andra typer av artros, och förekommer även i befolkningen i yngre arbetsför ålder. Behandlingen av knä-OA fokuserar vanligtvis på smärtlindring, men effekterna av nuvarande konservativa behandlingsalternativ förblir små till måttliga och de flesta är förknippade med biverkningar. I många fall kan patienter alternativt utsättas för partiell/total knäprotesplastik (TKA). TKA anses vara en effektiv behandling för knäartros i slutstadiet, men mer än 20 % av patienterna som får TKA upplever ihållande och oförändrad smärta efter operationen. Genom att granska dessa resultat bör fokus ligga på lågrisk, minimalt invasiva terapier. Nya framsteg inom kryoneurolysområdet är i det avseendet lovande. Kryoneurolys har gjort det möjligt att applicera låga temperaturer på en perkutan perifer målnerv, vilket orsakar Wallerian degeneration. Detta har visat sig ge smärtlindring vid en mängd olika kroniska smärttillstånd. Nyligen har Radnovich et al. (2017) riktade in sig på genikulära nerver för att minska smärta hos patienter med knä-OA. Författarna rapporterade signifikant smärtlindring hos patienter med knä-OA i upp till 150 dagar. Författarna rapporterade förväntade biverkningar, som var övergående, med mild svårighetsgrad, som inte krävde ytterligare ingrepp. Dessa resultat kan tyda på att kryoneurolysbehandling är en säker procedur, som kan minska både smärta och symtom hos patienter med knä-OA. Ytterligare prospektiva randomiserade kontrollerade studier, med tillräcklig kraft, behövs för att bekräfta effektiviteten och säkerheten av kryoneurolysbehandling hos patienter med knä-OA.

I Danmark har ett neuromuskulärt träningsprogram (GLA:D) implementerats för behandling av artrose i knä och höfter i klinisk praxis. Nyligen genomförda studier visar att träning minskar smärta och förbättrar funktionen hos personer med artros i knä eller höfter. Trots dessa rapporter förblir de positiva effekterna måttliga med svårigheter att upprätthålla dessa effekter vid långtidsuppföljning och inkluderar en betydande avbrottsfrekvens för patienter som rapporterar höga smärtnivåer. I denna linje har bland annat smärta och muskelsvaghet rapporterats vara stora hinder för fysisk träning. Tillämpningen av kryoneurolysbehandling som en effektiv smärtreducerande behandling före ett standardiserat träningsprogram skulle kanske kunna ge betydande smärtlindring, vilket resulterar i förbättrad följsamhet, träningseffektivitet och långsiktiga fördelar med båda terapierna.

Det primära målet med det aktuella projektet är att fastställa effektiviteten av kryoneurolys i dess föreslagna förmåga att minska smärta hos patienter med knäartros. Det sekundära målet är att utvärdera säkerheten och effektiviteten av kryoneurolys i dess förmåga att förbättra resultaten i GLA:D-programmet för att potentiellt fördröja eller undvika kirurgiska ingrepp.

Vi antar att kryoneurolys i kombination med GLA:D kommer att vara ett säkert och effektivt terapeutiskt alternativ med få biverkningar för att minska smärta hos patienter med knäartros och kan efter kirurgisk ingrepp.

PROVDESIGN Denna studie är en randomiserad, kontrollerad studie (RCT) utformad för att testa effektiviteten av kryoneurolysbehandling hos patienter med knäartros följt av ett neuromuskulärt träningsprogram (GLA:D). Patienterna kommer att fördelas slumpmässigt i antingen en kryoneurolysinterventionsgrupp (CRYO) eller en skengrupp (SHAM) och kommer att bedömas vid baslinjen, 2 veckor efter kryoneurolys, efter GLA;D och vid 6, 12 och 24 månaders uppföljning. Testerna kommer att omfatta både patientrapporterade utfall (PRO) och objektiva funktionsmätningar.

REKRYTERING OCH PROVSTORLEK Patienter med smärta och knä-OA bekräftad med röntgen, remitteras till GLA:D av sin allmänläkare innan bedömning av operationsbehörighet på sjukhuset. Det aktuella projektet kommer att rekrytera dessa patienter i samarbete med utvalda allmänläkare i Region Syddanmark. Enligt Region Syddanmark deltar i genomsnitt 270 patienter i GLA:D-programmet varje år. Baserat på denna uppskattning och med hänsyn till behörighetskriterierna för att delta i det aktuella projektet, kommer rekryteringen att fortsätta i upp till 1 år.

Det planerade antalet försöksdeltagare baseras på den antagna överlägsenheten av kryoneurolysbehandlingen över kontroll. Att uppskatta urvalsstorleken för ett medeltest med två prov med en signifikansnivå på 0,05, med antagande av en vanlig standardavvikelse (SD) på 30 i VAS-smärtintensitetspoäng, indikerar att 74 individer för intention-to-treat-populationen (ITT). krävs för att uppnå en styrka på minst 80 % för att fastställa en minimal kliniskt signifikant skillnad (MCSD) på 20 i VAS-smärtpoäng. MCSD och vanlig standardavvikelse baseras på tidigare fynd med en liknande patientgrupp och intervention. Med ett förväntat avhopp på 20 % kommer totalt 94 individer att ingå i projektet, 47 i varje grupp.

ALLOKERING OCH BLINDING Randomisering kommer att utföras som datorgenererad blockrandomisering med ett tilldelningsförhållande på 1:1 med användning av slumpmässiga blockstorlekar på 2, 4 och 6 i antingen grupp CRYO eller grupp SHAM. Randomiseringsrestriktionerna kommer inte att avslöjas för att säkerställa att allokeringen döljs och sekvensen kommer att utföras av en extern medutredare.

För att ta hänsyn till placeboeffekten och minska risken för partiskhet kommer patienterna, terapeuterna och datahanteraren att bli blinda för allokeringen. Blindning kommer att säkerställas med hjälp av en skenförsök som inkluderar samma procedurer som kryoneurolysbehandling men utan några minusgrader. Således kommer synliga märken som ett resultat av procedurerna i båda grupperna att vara likartade.

INTERVENTIONER Diagnostisk nervblockad. Alla patienter som rapporterar en minskning med ≥ 50 % i VAS-smärtpoängen minst 15 minuter efter ett diagnostiskt nervblock av de genikulära nerverna.

Kryoneurolys. Det aktuella projektet omfattar den nya tillämpningen och testet av kryoneurolys, vid behandling av OA-relaterad smärta. Grunden bakom denna metod är baserad på tidigare rapporter som visar att låga temperaturer kan förändra nervfunktionen. Denna teknik möjliggör reversibel förstörelse av nerver, även känd som Wallerian degeneration, som förhindrar nervsignalering och potentiellt lindrar smärta och motorisk dysfunktion vid ett antal medicinska tillstånd. En sond kommer att införas perkutant vid den främre femorala kutana målnerven och den infrapatellära grenen av saphenusnerven styrd av ultraljudsvisualisering för att noggrant bestämma platsen för nerven och för att ta hänsyn till intilliggande neurovaskulära strukturer och variationer i anatomiska strukturer. Målplatserna ritas direkt på patientens hud före behandling, längs vilka en dos lokalbedövningsmedel kommer att injiceras subkutant före behandling. Kryoneurolys på varje målställe kräver 2-4 fryscykler med en varaktighet på 3 minuter och med upptiningscykler mellan 20-40 sekunder. En temperatursond kommer att sättas in i anslutning till målnerven och kryoneurolysproben för att säkerställa en kontrollerad kyleffekt och för att kontrollera nervskada. Den falska interventionen inkluderar en liknande procedur men med en skensond.

GLAD. SHAM och CRYO kommer båda att delta i GLA:D-programmet, som är ett standardutbildnings- och träningsprogram för patienter med artros i Danmark. Programmet genomförs i grupp och under handledning av en erfaren sjukgymnast specialiserad på träning av muskel- och skelettbesvär och har en varaktighet på 8 veckor.

STATISTISKA METODER Behandlingsgrupperna kommer att undersökas för jämförbarhet baserat på demografiska och prognostiska mått vid baslinjen. En Intention-To-Treat (ITT)-analys kommer att användas för alla tilldelade patienter och en blandad effektmodell kommer att användas på de kontinuerliga utfallsmåtten för att bestämma effekterna av kryoneurolysbehandling från baslinje till efterbehandling och uppföljningar [Between groups factor : CRYO vs SHAM, inom grupper faktor: tid]. Modellen kommer att använda robusta uppskattningsmetoder för att ta hänsyn till extremvärden. Slutligen kommer en multipel imputeringsmetod att användas i fall av saknade data. Alla P-värden < 0,05 anses vara statistiskt signifikanta.

ETIK OCH BETYDNING Projektet kommer att genomföras enligt Helsingforsdeklarationen och kommer att registreras i ClinicalTrials.gov. Projektet har godkänts av Regional Committee on Health Research Ethics for Southern Denmark (S-20180089).

Kryoneurolys skulle potentiellt kunna ge ett effektivt, säkert och minimalt invasivt alternativ för att behandla smärta hos OA-patienter. De potentiella fördelarna inkluderar ökad funktionskapacitet och livskvalitet som ett resultat av betydande smärtlindring och förbättrade fördelar med fysisk träning, vilket i slutändan skjuter upp eller gör kirurgiska ingrepp onödiga. Slutligen, ett viktigt perspektiv, är tillämpningen av kryoneurolys inom andra områden - såsom att hantera smärta, relaterad till kirurgi, för att förbättra rehabiliteringen.