Crioneurolisi per la gestione del dolore cronico nei pazienti con artrosi del ginocchio

BACKGROUND Il dolore è il sintomo principale nell'osteoartrosi del ginocchio (OA) e si traduce in un considerevole numero di anni vissuti con disabilità, disagio emotivo e ha conseguenze socioeconomiche significative. L'OA del ginocchio, in particolare, ha un alto tasso di prevalenza rispetto ad altri tipi di OA ed è presente anche nella popolazione in età lavorativa più giovane. Il trattamento dell'artrosi del ginocchio si concentra in genere sul sollievo dal dolore, tuttavia gli effetti delle attuali opzioni di trattamento conservativo rimangono da piccoli a moderati e la maggior parte sono associati a effetti collaterali. In molti casi i pazienti in alternativa possono essere sottoposti ad artroplastica parziale/totale del ginocchio (TKA). La TKA è considerata un trattamento efficace per l'artrosi del ginocchio allo stadio terminale, tuttavia più del 20% dei pazienti trattati con TKA sperimenta dolore persistente e invariato dopo l'intervento. Esaminando questi risultati, l'attenzione dovrebbe essere rivolta a terapie a basso rischio e minimamente invasive. I nuovi progressi nel campo della crioneurolisi sono a tale riguardo promettenti. La crioneurolisi ha permesso di applicare basse temperature a un nervo percutaneo bersaglio, causando la degenerazione walleriana. Questo ha dimostrato di fornire sollievo dal dolore in una varietà di condizioni di dolore cronico. Recentemente, Radnovich et al. (2017) hanno preso di mira i nervi genicolari per ridurre il dolore nei pazienti con OA del ginocchio. Gli autori hanno riportato un significativo sollievo dal dolore nei pazienti con artrosi del ginocchio fino a 150 giorni. Gli autori hanno riportato effetti avversi attesi, transitori, di gravità lieve, che non richiedevano ulteriori interventi. Questi risultati potrebbero suggerire che il trattamento con crioneurolisi è una procedura sicura, che può ridurre sia il dolore che i sintomi nei pazienti con OA del ginocchio. Sono necessari ulteriori studi prospettici randomizzati controllati, con potenza adeguata, per confermare l'efficacia e la sicurezza del trattamento con crioneurolisi nei pazienti con artrosi del ginocchio.

In Danimarca è stato implementato un programma di esercizi neuromuscolari (GLA:D) per il trattamento dell'OA del ginocchio e dell'anca nella pratica clinica. Studi recenti dimostrano che l'esercizio fisico riduce il dolore e migliora la funzione nelle persone con OA del ginocchio o dell'anca. Nonostante questi rapporti, gli effetti benefici rimangono moderati con difficoltà nel mantenere questi effetti al follow-up a lungo termine e include un tasso di interruzione significativo per i pazienti che riportano alti livelli di dolore. In questa linea, il dolore e la debolezza muscolare, tra gli altri, sono stati segnalati come i principali ostacoli all'esercizio fisico. L'applicazione del trattamento di crioneurolisi come efficace trattamento antidolorifico prima di un programma di esercizi standardizzato potrebbe forse fornire un significativo sollievo dal dolore, con conseguente miglioramento dell'aderenza, dell'efficacia dell'esercizio e dei benefici a lungo termine di entrambe le terapie.

L'obiettivo principale dell'attuale progetto è determinare l'efficacia della crioneurolisi nella sua capacità proposta di ridurre il dolore nei pazienti con artrosi del ginocchio. L'obiettivo secondario è valutare la sicurezza e l'efficacia della crioneurolisi nella sua capacità di migliorare i risultati nel programma GLA:D per ritardare o evitare potenzialmente l'intervento chirurgico.

Ipotizziamo che la crioneurolisi in combinazione con GLA:D sarà un'opzione terapeutica sicura ed efficace con pochi effetti collaterali per ridurre il dolore nei pazienti con artrosi del ginocchio e potrebbe posticipare l'intervento chirurgico.

DISEGNO DELLA PROVA Questo studio è una sperimentazione randomizzata, controllata (RCT) progettata per testare l'efficacia del trattamento con crioneurolisi in pazienti con artrosi del ginocchio seguito da un programma di esercizi neuromuscolari (GLA:D). I pazienti saranno assegnati in modo casuale in un gruppo di intervento sulla crioneurolisi (CRYO) o in un gruppo sham (SHAM) e saranno valutati al basale, 2 settimane dopo la crioneurolisi, dopo GLA; D e a 6, 12 e 24 mesi di follow-up. I test includeranno sia gli esiti riferiti dal paziente (PRO) sia le misurazioni funzionali obiettive.

RECLUTAMENTO E DIMENSIONE DEL CAMPIONE I pazienti con dolore e artrosi del ginocchio confermati dalla radiografia, vengono indirizzati a GLA:D dal loro medico di base prima della valutazione dell'idoneità all'intervento chirurgico in ospedale. L'attuale progetto recluterà questi pazienti in collaborazione con medici generici selezionati nella regione della Danimarca meridionale. Secondo la Regione della Danimarca meridionale, una media di 270 pazienti partecipano al programma GLA:D ogni anno. Sulla base di questa stima e considerando i criteri di ammissibilità per partecipare al progetto in corso, il reclutamento continuerà per un massimo di 1 anno.

Il numero pianificato di partecipanti allo studio si basa sulla presunta superiorità del trattamento di crioneurolisi rispetto al controllo. La stima della dimensione del campione per un test della media a due campioni con un livello di significatività di 0,05, assumendo una deviazione standard comune (DS) di 30 nei punteggi di intensità del dolore VAS, indica che per la popolazione per intenzione di trattare (ITT), 74 individui è necessario ottenere una potenza di almeno l'80% per stabilire una differenza minima clinicamente significativa (MCSD) di 20 nei punteggi del dolore VAS. L'MCSD e la deviazione standard comune si basano su risultati precedenti con un gruppo di pazienti e un intervento simili. Con un tasso di abbandono previsto del 20%, saranno incluse nel progetto un totale di 94 persone, 47 per ogni gruppo.

ASSEGNAZIONE E BLINDING La randomizzazione verrà eseguita come randomizzazione a blocchi generata dal computer con un rapporto di allocazione 1:1 utilizzando blocchi di dimensioni casuali di 2, 4 e 6 nel gruppo CRYO o nel gruppo SHAM. Le restrizioni sulla randomizzazione non saranno divulgate per garantire l'occultamento dell'allocazione e la sequenza sarà eseguita da un co-investigatore esterno.

Per tenere conto dell'effetto placebo e ridurre il rischio di parzialità, i pazienti, i terapisti e il responsabile dei dati saranno ciechi rispetto all'assegnazione. L'accecamento sarà assicurato utilizzando una prova fittizia che include le stesse procedure del trattamento di crioneurolisi ma senza alcuna temperatura di congelamento. Pertanto, i segni visibili come risultato delle procedure in entrambi i gruppi saranno simili.

INTERVENTI Blocco nervoso diagnostico. Tutti i pazienti riportano una diminuzione ≥ 50% dei punteggi del dolore VAS almeno 15 minuti dopo un blocco nervoso diagnostico dei nervi genicolari.

Crioneurolisi. L'attuale progetto riguarda la nuova applicazione e il test della crioneurolisi, nel trattamento del dolore correlato all'OA. La logica alla base di questo metodo si basa su rapporti precedenti che mostrano che le condizioni di bassa temperatura possono alterare la funzione nervosa. Questa tecnologia consente la distruzione reversibile dei nervi, nota anche come degenerazione walleriana, che impedisce la segnalazione nervosa e potenzialmente allevia il dolore e la disfunzione motoria in una serie di condizioni mediche. Una sonda verrà inserita per via percutanea nel nervo cutaneo femorale anteriore bersaglio e nel ramo infrapatellare del nervo safeno guidato dalla visualizzazione ecografica per determinare con precisione la posizione del nervo e per tenere conto delle strutture neurovascolari adiacenti e delle variazioni nelle strutture anatomiche. Le posizioni target vengono disegnate direttamente sulla pelle dei pazienti prima del trattamento lungo il quale verrà iniettata per via sottocutanea una dose di anestetico locale prima del trattamento. La crioneurolisi in ogni sito bersaglio richiede 2-4 cicli di congelamento con una durata di 3 minuti e con cicli di scongelamento tra 20-40 secondi. Una sonda di temperatura verrà inserita adiacente al nervo bersaglio e una sonda crioneurolitica per garantire un effetto di raffreddamento controllato e per controllare il danno nervoso. L'intervento fittizio include una procedura simile ma utilizza una sonda fittizia.

LIETO. SHAM e CRYO parteciperanno entrambi al programma GLA:D, che è un programma standard di formazione ed esercizio fisico per i pazienti con osteoartrite in Danimarca. Il programma viene eseguito in gruppo e con la supervisione di un fisioterapista esperto specializzato nell'allenamento dei disturbi muscolo-scheletrici e ha una durata di 8 settimane.

METODI STATISTICI I gruppi di trattamento saranno esaminati per comparabilità sulla base di misure demografiche e prognostiche di base. Verrà utilizzata un'analisi Intention-To-Treat (ITT) per tutti i pazienti assegnati e verrà utilizzato un modello di effetti misti sulle misure di esito continuo per determinare gli effetti del trattamento di crioneurolisi dal basale al post-trattamento e ai follow-up [fattore tra i gruppi : CRYO vs SHAM, fattore all'interno dei gruppi: tempo]. Il modello utilizzerà metodi di stima robusti per tenere conto dei valori anomali. Infine, in caso di dati mancanti verrà utilizzato un approccio di imputazione multipla. Tutti i valori P <0,05 saranno considerati statisticamente significativi.

ETICA E SIGNIFICATO Il progetto sarà condotto secondo la dichiarazione di Helsinki e sarà registrato in ClinicalTrials.gov. Il progetto è stato approvato dal Comitato regionale sull'etica della ricerca sanitaria per la Danimarca meridionale (S-20180089).

La crioneurolisi potrebbe potenzialmente fornire un'opzione efficace, sicura e minimamente invasiva per il trattamento del dolore nei pazienti con OA. I potenziali benefici includono una maggiore capacità funzionale e qualità della vita come risultato di un significativo sollievo dal dolore e migliori benefici dell'esercizio fisico, che in ultima analisi rimandano o rendono superfluo l'intervento chirurgico. Infine, una prospettiva importante è l'applicazione della crioneurolisi in altre aree, come la gestione del dolore, correlato alla chirurgia, per migliorare la riabilitazione.