Krioneuroliza w leczeniu przewlekłego bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego

TŁO Ból jest głównym objawem choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego (ChZS) i skutkuje znaczną liczbą lat przeżytych z niepełnosprawnością, stresem emocjonalnym i ma poważne konsekwencje socjoekonomiczne. W szczególności choroba zwyrodnieniowa stawu kolanowego ma wysoki wskaźnik rozpowszechnienia w porównaniu z innymi typami choroby zwyrodnieniowej stawów i występuje również w młodszej populacji w wieku produkcyjnym. Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego zazwyczaj koncentruje się na łagodzeniu bólu, jednak skutki obecnych opcji leczenia zachowawczego pozostają niewielkie lub umiarkowane, a większość z nich wiąże się z działaniami niepożądanymi. W wielu przypadkach pacjenci alternatywnie mogą być poddani częściowej/całkowitej alloplastyce stawu kolanowego (TKA). Uważa się, że TKA jest skutecznym sposobem leczenia schyłkowej choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego, jednak ponad 20% pacjentów otrzymujących TKA doświadcza trwałego i niezmiennego bólu po operacji. Przeglądając te wyniki, należy skupić się na terapiach niskiego ryzyka i minimalnie inwazyjnych. Nowe postępy w dziedzinie krioneurolizy są pod tym względem obiecujące. Krioneuroliza umożliwiła zastosowanie niskich temperatur do docelowego przezskórnego nerwu obwodowego, powodując zwyrodnienie Wallera. Wykazano, że zapewnia to ulgę w bólu w różnych przewlekłych stanach bólowych. Ostatnio Radnovich i in. (2017) celowali w nerwy kolanowe w celu zmniejszenia bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Autorzy odnotowali znaczną ulgę w bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego do 150 dni. Autorzy zgłaszali oczekiwane działania niepożądane, które były przemijające, o łagodnym nasileniu i nie wymagały dalszej interwencji. Wyniki te mogą sugerować, że krioneuroliza jest zabiegiem bezpiecznym, który może zmniejszać zarówno ból, jak i objawy u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Potrzebne są dalsze prospektywne badania z randomizacją i odpowiednią mocą, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo leczenia krioneurolizą u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego.

W Danii wdrożono program ćwiczeń nerwowo-mięśniowych (GLA:D) w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego w praktyce klinicznej. Ostatnie badania pokazują, że ćwiczenia zmniejszają ból i poprawiają funkcjonowanie u osób z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego lub biodrowego. Pomimo tych doniesień, korzystne efekty pozostają umiarkowane z trudnościami w utrzymaniu tych efektów w długoterminowej obserwacji i obejmują znaczny odsetek pacjentów przerywających leczenie u pacjentów zgłaszających wysoki poziom bólu. W tej linii ból i osłabienie mięśni, między innymi, zostały zgłoszone jako główne bariery dla ćwiczeń fizycznych. Zastosowanie leczenia krioneurolizą jako skutecznego leczenia przeciwbólowego przed standardowym programem ćwiczeń może być może przynieść znaczną ulgę w bólu, skutkując poprawą przestrzegania zaleceń, skutecznością ćwiczeń i długoterminowymi korzyściami z obu terapii.

Głównym celem obecnego projektu jest określenie skuteczności krioneurolizy w proponowanej zdolności do zmniejszania bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. Celem drugorzędnym jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności krioneurolizy pod względem jej zdolności do poprawy wyników w programie GLA:D, aby potencjalnie opóźnić lub uniknąć interwencji chirurgicznej.

Stawiamy hipotezę, że krioneuroliza w połączeniu z GLA:D będzie bezpieczną i skuteczną opcją terapeutyczną z niewielkimi skutkami ubocznymi w celu zmniejszenia bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego i może opóźnić interwencję chirurgiczną.

PROJEKT PRÓBY To badanie jest randomizowanym, kontrolowanym badaniem (RCT) zaprojektowanym w celu sprawdzenia skuteczności leczenia krioneurolizą u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego, po której następuje program ćwiczeń nerwowo-mięśniowych (GLA:D). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy interwencji kriolizy (CRYO) lub grupy pozorowanej (SHAM) i zostaną poddani ocenie na początku badania, 2 tygodnie po kriolizie, po GLA;D oraz po 6, 12 i 24 miesiącach obserwacji. Testy będą obejmować zarówno wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO), jak i obiektywne pomiary funkcjonalne.

REKRUTACJA I WIELKOŚĆ PRÓBY Pacjenci z bólem i chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego potwierdzoną badaniem radiologicznym są kierowani do GLA:D przez lekarza pierwszego kontaktu przed oceną kwalifikującą do operacji w szpitalu. Obecny projekt będzie rekrutował tych pacjentów we współpracy z wybranymi lekarzami pierwszego kontaktu w regionie południowej Danii. Według regionu południowej Danii średnio 270 pacjentów uczestniczy w programie GLA:D każdego roku. Na podstawie tego oszacowania i z uwzględnieniem kryteriów kwalifikujących do udziału w obecnym projekcie rekrutacja będzie trwała maksymalnie 1 rok.

Planowana liczba uczestników badania opiera się na założonej wyższości zabiegu krioneurolizy nad kontrolą. Oszacowanie wielkości próby dla testu średniej z dwóch prób z poziomem istotności 0,05, przy założeniu wspólnego odchylenia standardowego (SD) równego 30 w wynikach intensywności bólu VAS wskazuje, że w populacji, która miała zamiar leczyć (ITT), 74 osoby wymagane jest uzyskanie mocy co najmniej 80%, aby ustalić minimalną klinicznie istotną różnicę (MCSD) wynoszącą 20 w wynikach oceny bólu VAS. MCSD i wspólne odchylenie standardowe opierają się na wcześniejszych ustaleniach dotyczących podobnej grupy pacjentów i interwencji. Przy oczekiwanym wskaźniku rezygnacji na poziomie 20%, projekt obejmie łącznie 94 osoby, po 47 w każdej grupie.

PRZYDZIAŁ I ZAŚLEPIENIE Randomizacja zostanie przeprowadzona jako randomizacja bloków generowanych komputerowo ze stosunkiem alokacji 1:1 przy użyciu losowych bloków o rozmiarach 2, 4 i 6 w grupie CRYO lub grupie SHAM. Ograniczenia randomizacji nie zostaną ujawnione, aby zapewnić ukrycie przydziału, a sekwencja zostanie przeprowadzona przez zewnętrznego współbadacza.

Aby uwzględnić efekt placebo i zmniejszyć ryzyko błędu systematycznego, pacjenci, terapeuci i administrator danych nie będą świadomi alokacji. Oślepienie zostanie zapewnione przy użyciu pozorowanej próby, która obejmuje te same procedury, co leczenie krioneurolizą, ale bez żadnych temperatur ujemnych. Tym samym widoczne ślady po zabiegach w obu grupach będą podobne.

INTERWENCJE Diagnostyczna blokada nerwu. Wszyscy pacjenci zgłaszają zmniejszenie o ≥ 50% w skali bólu VAS co najmniej 15 minut po diagnostycznej blokadzie nerwów kolanowych.

krioliza. Obecny projekt dotyczy nowatorskiego zastosowania i testu krioneurolizy w leczeniu bólu związanego z chorobą zwyrodnieniową stawów. Uzasadnienie tej metody opiera się na wcześniejszych doniesieniach wykazujących, że niskie temperatury mogą wpływać na funkcję nerwów. Technologia ta pozwala na odwracalne zniszczenie nerwów, znane również jako zwyrodnienie Wallera, co zapobiega sygnalizacji nerwowej i potencjalnie łagodzi ból i dysfunkcje ruchowe w wielu stanach medycznych. Sonda zostanie wprowadzona przezskórnie do docelowego nerwu skórnego przedniego kości udowej i gałęzi podrzepkowej nerwu odpiszczelowego pod kontrolą ultrasonograficzną w celu dokładnego określenia lokalizacji nerwu i uwzględnienia sąsiednich struktur nerwowo-naczyniowych oraz różnic w strukturach anatomicznych. Miejsca docelowe są rysowane bezpośrednio na skórze pacjenta przed zabiegiem, w które przed zabiegiem zostanie wstrzyknięta podskórnie dawka środka miejscowo znieczulającego. Krioneuroliza w każdym miejscu docelowym wymaga 2-4 cykli zamrażania trwających 3 minuty, z cyklami rozmrażania trwającymi od 20 do 40 sekund. Sonda temperatury zostanie umieszczona obok nerwu docelowego i sondy do kriolizy, aby zapewnić kontrolowany efekt chłodzenia i kontrolować uszkodzenie nerwu. Pozorowana interwencja obejmuje podobną procedurę, ale przy użyciu pozorowanej sondy.

ZADOWOLONY. Zarówno SHAM, jak i CRYO będą uczestniczyć w programie GLA:D, który jest standardowym programem edukacji i ćwiczeń dla pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów w Danii. Program realizowany jest w grupach i pod okiem doświadczonego fizjoterapeuty specjalizującego się w treningu schorzeń narządu ruchu i trwa 8 tygodni.

METODY STATYSTYCZNE Grupy leczone zostaną zbadane pod kątem porównywalności w oparciu o wyjściowe pomiary demograficzne i prognostyczne. Analiza zamiaru leczenia (ITT) zostanie zastosowana dla wszystkich przydzielonych pacjentów, a model efektów mieszanych zostanie zastosowany do ciągłych pomiarów wyników w celu określenia efektów leczenia krioneurolizą od wartości początkowej do okresu po leczeniu i obserwacji [Czynnik między grupami : CRYO vs SHAM, w ramach grup czynnik: czas]. Model będzie wykorzystywał solidne metody szacowania w celu uwzględnienia wartości odstających. Wreszcie w przypadku brakujących danych zostanie zastosowane podejście polegające na wielokrotnym imputacji. Wszystkie wartości P < 0,05 będą uważane za istotne statystycznie.

ETYKA I ZNACZENIE Projekt będzie prowadzony zgodnie z deklaracją helsińską i zostanie zarejestrowany w ClinicalTrials.gov. Projekt został zatwierdzony przez Regionalną Komisję ds. Etyki Badań nad Zdrowiem dla południowej Danii (S-20180089).

Krioneuroliza może potencjalnie stanowić skuteczną, bezpieczną i minimalnie inwazyjną opcję leczenia bólu u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów. Potencjalne korzyści obejmują zwiększoną wydolność funkcjonalną i jakość życia w wyniku znacznego złagodzenia bólu i poprawy korzyści płynących z ćwiczeń fizycznych, ostatecznie odkładając lub czyniąc interwencję chirurgiczną zbędną. Wreszcie ważną perspektywą jest zastosowanie krioneurolizy w innych obszarach – np. w leczeniu bólu, związanego z operacją, w celu usprawnienia rehabilitacji.