Kryoneurolyse til behandling af kroniske smerter hos patienter med knæartrose

BAGGRUND Smerter er det primære symptom ved knæartrose (OA) og resulterer i et betydeligt antal år med handicap, følelsesmæssig nød og har betydelige socioøkonomiske konsekvenser. Især knæ OA har en høj prævalensrate sammenlignet med andre typer OA og er også til stede i den yngre erhvervsaktive alder. Behandlingen af ​​knæ-OA fokuserer typisk på smertelindring, men virkningerne af de nuværende konservative behandlingsmuligheder forbliver små til moderate, og de fleste er forbundet med bivirkninger. I mange tilfælde kan patienter alternativt blive udsat for delvis/total knæarthroplastik (TKA). TKA anses for at være en effektiv behandling for slutstadiet af knæartrose, men mere end 20 % af patienterne, der får TKA, oplever vedvarende og uændrede smerter efter operationen. Ved at gennemgå disse resultater bør fokus være på lavrisiko, minimalt invasive terapier. Nye fremskridt inden for kryoneurolyse er i den henseende lovende. Kryoneurolyse har gjort det muligt at anvende lave temperaturer på en perkutan perifer målnerve, hvilket forårsager Wallerian degeneration. Dette har vist sig at give smertelindring ved en række kroniske smertetilstande. For nylig har Radnovich et al. (2017) målrettede de genikulære nerver for at reducere smerter hos patienter med knæ-OA. Forfatterne rapporterede betydelig smertelindring hos patienter med knæ-OA i op til 150 dage. Forfatterne rapporterede forventede bivirkninger, som var forbigående, med mild sværhedsgrad, og som ikke krævede yderligere indgreb. Disse resultater kan tyde på, at kryoneurolysebehandling er en sikker procedure, som kan reducere både smerter og symptomer hos patienter med knæ-OA. Yderligere prospektive randomiserede kontrollerede undersøgelser med tilstrækkelig kraft er nødvendige for at bekræfte effektiviteten og sikkerheden af ​​kryoneurolysebehandling hos patienter med knæ-OA.

I Danmark er der implementeret et neuromuskulært træningsprogram (GLA:D), til behandling af knæ- og hofte-OA i klinisk praksis. Nylige undersøgelser viser, at træning reducerer smerter og forbedrer funktionen hos mennesker med knæ- eller hofte-OA. På trods af disse rapporter forbliver de gavnlige virkninger moderate med vanskeligheder med at opretholde disse virkninger ved langtidsopfølgning og inkluderer en betydelig seponeringsrate for patienter, der rapporterer høje smerteniveauer. I denne linje er smerter og muskelsvaghed blandt andet blevet rapporteret at være store barrierer for fysisk træning. Anvendelsen af ​​kryoneurolysebehandling som en effektiv smertereducerende behandling forud for et standardiseret træningsprogram kunne måske give betydelig smertelindring, hvilket resulterer i forbedret adhærens, træningseffektivitet og langsigtede fordele ved begge behandlinger.

Det primære formål med det aktuelle projekt er at bestemme effektiviteten af ​​kryoneurolyse i dens foreslåede evne til at mindske smerter hos patienter med knæartrose. Det sekundære mål er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​kryoneurolyse i dens evne til at forbedre resultaterne i GLA:D-programmet for potentielt at forsinke eller undgå kirurgisk indgreb.

Vi antager, at kryoneurolyse i kombination med GLA:D vil være en sikker og effektiv terapeutisk mulighed med få bivirkninger til at reducere smerter hos patienter med knæartrose og kan efterfølge kirurgisk indgreb.

FORSØGSDESIGN Denne undersøgelse er et randomiseret, kontrolleret forsøg (RCT) designet til at teste effektiviteten af ​​kryoneurolysebehandling hos patienter med knæartrose efterfulgt af et neuromuskulært træningsprogram (GLA:D). Patienterne vil blive tilfældigt fordelt i enten en kryoneurolyseinterventionsgruppe (CRYO) eller en shamgruppe (SHAM) og vil blive vurderet ved baseline, 2 uger efter kryoneurolyse, efter GLA;D og ved 6, 12 og 24 måneders opfølgning. Testene vil omfatte både patientrapporterede resultater (PRO) og objektive funktionelle målinger.

REKRUTTERING OG PRØVESTØRRELSE Patienter med smerter og knæ-OA bekræftet ved røntgen, henvises til GLA:D af deres praktiserende læge forud for vurdering af operationsberettigelse på hospitalet. Det aktuelle projekt skal rekruttere disse patienter i samarbejde med udvalgte praktiserende læger i Region Syddanmark. Ifølge Region Syddanmark deltager i gennemsnit 270 patienter i GLA:D-programmet hvert år. Baseret på denne vurdering og i betragtning af berettigelseskriterierne for at deltage i det aktuelle projekt, vil rekrutteringen fortsætte i op til 1 år.

Det planlagte antal forsøgsdeltagere er baseret på den formodede overlegenhed af kryoneurolysebehandlingen over kontrol. Estimering af stikprøvestørrelsen for en middeltest med to stikprøver med et signifikansniveau på 0,05 under antagelse af en almindelig standardafvigelse (SD) på 30 i VAS-smerteintensitetsscore indikerer, at for intention-to-treat-populationen (ITT) var 74 individer er påkrævet for at opnå en styrke på mindst 80 % for at etablere en minimal klinisk signifikant forskel (MCSD) på 20 i VAS smertescore. MCSD og almindelig standardafvigelse er baseret på tidligere fund med en lignende patientgruppe og intervention. Med et forventet frafald på 20 % vil i alt 94 personer indgå i projektet, 47 i hver gruppe.

TILDELING OG BLINDING Randomisering vil blive udført som computergenereret blokrandomisering med et tildelingsforhold på 1:1 ved brug af tilfældige blokstørrelser på 2, 4 og 6 i enten gruppe CRYO eller gruppe SHAM. Randomiseringsrestriktionerne vil ikke blive afsløret for at sikre tildelingsskjul, og sekvensen vil blive udført af en ekstern co-investigator.

For at tage højde for placebo-effekten og reducere risikoen for bias, vil patienter, behandlere og data-manager blive blindet over for allokeringen. Blænding vil blive sikret ved hjælp af et falsk forsøg, der inkluderer de samme procedurer som kryoneurolysebehandling, men uden frysetemperaturer. Således vil synlige mærker som følge af procedurerne i begge grupper være ens.

INTERVENTIONER Diagnostisk nerveblokade. Alle patienter rapporterer et fald på ≥ 50 % i VAS smertescore mindst 15 minutter efter en diagnostisk nerveblokering af de genikulære nerver.

Kryoneurolyse. Det aktuelle projekt involverer den nye anvendelse og test af kryoneurolyse til behandling af OA-relateret smerte. Rationalet bag denne metode er baseret på tidligere rapporter, der viser, at lave temperaturforhold kan ændre nervefunktionen. Denne teknologi giver mulighed for reversibel ødelæggelse af nerver, også kendt som Wallerian degeneration, der forhindrer nervesignalering og potentielt lindrer smerte og motorisk dysfunktion i en række medicinske tilstande. En sonde vil blive indsat perkutant ved den anteriore femorale kutane målnerve og den infrapatellære gren af ​​saphenusnerven styret af ultralydsvisualisering for nøjagtigt at bestemme placeringen af ​​nerven og for at tage højde for tilstødende neurovaskulære strukturer og variationer i anatomiske strukturer. Målplaceringerne tegnes direkte på patientens hud før behandling, hvorefter en dosis lokalbedøvelse injiceres subkutant før behandling. Kryoneurolyse på hvert målsted kræver 2-4 frysecyklusser med en varighed på 3 minutter og med optøningscyklusser mellem 20-40 sekunder. En temperatursonde vil blive indsat ved siden af ​​målnerven og kryoneurolyse-sonden for at sikre en kontrolleret køleeffekt og for at kontrollere nerveskader. Sham-interventionen inkluderer en lignende procedure, men ved hjælp af en sham-sonde.

GLAD. SHAM og CRYO vil begge deltage i GLA:D programmet, som er et standard uddannelses- og træningsprogram for patienter med slidgigt i Danmark. Uddannelsen udføres i grupper og med supervision af en erfaren fysioterapeut med speciale i træning af muskel- og skeletlidelser og har en varighed på 8 uger.

STATISTISKE METODER Behandlingsgrupperne vil blive undersøgt for sammenlignelighed baseret på baseline demografiske og prognostiske mål. En Intention-To-Treat (ITT) analyse vil blive brugt for alle allokerede patienter, og en mixed effect model vil blive brugt på de kontinuerlige resultatmål for at bestemme effekterne af kryoneurolysebehandling fra baseline til postbehandling og opfølgninger [Between groups factor : CRYO vs SHAM, inden for grupper faktor: tid]. Modellen vil bruge robuste estimeringsmetoder til at tage højde for outliers. Endelig vil en multipel imputationstilgang blive brugt i tilfælde af manglende data. Alle P-værdier < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

ETIK OG BETYDNING Projektet vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og vil blive registreret i ClinicalTrials.gov. Projektet er godkendt af Regional Udvalg for Sundhedsforskningsetisk Syddanmark (S-20180089).

Kryoneurolyse kan potentielt give en effektiv, sikker og minimalt invasiv mulighed for at behandle smerter hos OA-patienter. De potentielle fordele omfatter øget funktionsevne og livskvalitet som følge af betydelig smertelindring og forbedrede fordele ved fysisk træning, hvilket i sidste ende udskyder eller gør kirurgisk indgreb unødvendig. Endelig er et vigtigt perspektiv anvendelsen af ​​kryoneurolyse på andre områder - såsom håndtering af smerte, relateret til kirurgi, for at forbedre rehabilitering.